西洛他唑片 - 西藥

西洛他唑片，西药名。为抗血小板聚集药。用于改善慢性动脉硬化性闭塞症引起的慢性溃疡、疼痛、发冷及间歇性跛行等症状。

成分

​本品主要成分為西洛他唑。

性狀

本品為白色片。

適應症

本品為抗血小板聚集藥。用於改善慢性動脈硬化性閉塞症引起的慢性潰瘍、疼痛、發冷及間歇性跛行等症狀。

規格

50mg。

用法用量

口服，一次100mg(二片)，一日2次。可根據病情適當增減。

臨床應用及指南

1、趙雙雙透過西洛他唑片聯合依帕司他片治療糖尿病周圍神經病變患者的療效及機制分析，得出結論相比單一用藥，聯合應用西洛他唑片和依帕司他片治療糖尿病周圍神經病變的效果更好，值得推廣。（中西醫結合心血管病電子雜誌，2018，6(34)：74） 2、汪志良，楊竹潔透過西洛他唑片聯合依帕司他片治療糖尿病周圍神經病變患者的療效及機制分析，得出結論西洛他唑與依帕司他治療糖尿病周圍神經病變患者均具有下調血清炎性反應、減輕周圍神經病變水腫程度、加速周圍神經修復、增加神經傳導速度的功效，起到提高臨床療效作用。西洛他唑與依帕司他聯合治療糖尿病周圍神經病變患者臨床療效優於單藥治療。（解放軍預防醫學雜誌，2018，36(04)：437-440） 3、陳華，何芳芳透過脈血康膠囊聯合西洛他唑片治療糖尿病下肢血管病變臨床觀察，得出結論脈血康膠囊聯合西洛他唑片治療糖尿病下肢血管病變，療效明顯優於對照組，能夠改善患者的相應症狀，緩解下肢血管血液高凝狀態，且用藥安全性較好。（中國鄉村醫藥，2018，25(08)：39-40）

不良反應

1、全身不良反應：腹痛、背痛、頭痛、感染、水腫。 2、迴圈系統：偶有心悸、脈頻、發熱、頭暈、低血壓。 3、消化系統：偶有胃部不適、上腹部痛、腹部脹滿感、食慾不振、噁心、嘔吐、軟便、腹瀉。 4、過敏反應：偶有皮疹、發疹、蕁麻疹、瘙癢感。 5、神經系統：偶有頭痛、頭重感、眼花、眩暈、失眠、發麻、偶感睏倦、乏力。 6、肝臟：偶有AST、ALT、LDH值上升。 7、腎臟：偶有BUN、肌酐、尿酸值上升。 8、其他：偶有浮腫、胸痛。 9、出血傾向：偶有消化道出血、鼻出血、皮下出血、眼底出血、血尿等出血傾向。

禁忌

1、對本藥任何成份過敏者禁服。 2、患有3-4級充血性心力衰竭的病人禁服。 3、出血患者如血友病、毛細血管脆弱症、上消化道出血、咳血患者禁服。 4、妊娠或有可能妊娠的婦女禁服。

注意事項

1、如果出現皮疹、發疹、蕁麻疹、瘙癢感，應停藥。 2、如果出現心跳加快、發熱、頭痛、頭重感、頭暈、眼花、發麻、偶感睏倦、失眠、低血壓，應減量或停藥。 3、以下患者慎服本品：月經期的患者、有出血傾向的患者；正在使用抗凝藥或抗血小板藥(如阿司匹林、噻氯匹定等)的患者；重症肝、腎功能障礙患者。 4、本品有升壓副作用，服用期間應加強原有抗高血壓的治療。 5、婦及哺乳期婦女用藥：妊娠及哺乳期婦女或計劃/可能妊娠的婦女禁用。 6、兒童用藥：兒童服用的安全性未確立。 7、老年用藥：未進行該項實驗且無可靠參考文獻。 8、藥物過量：未見本藥急性過量報道。急性過量可以透過其出現症狀來預測，如出現劇烈頭痛、腹瀉、低血壓、心動過速、心律不齊等。一旦出現上述症狀，應對病人進行嚴密觀察，並對症處理。由於本藥的蛋白結合率高，血液透析不能有效將其清除。

藥物相互作用

前列腺素E₁本品起協同作用，增加細胞內環腺苷-磷酸及增強療效。

藥理作用

本品改善間歇性跛行症狀的作用機制尚不完全清楚。本品及其代謝產物是環磷酸腺苷（cAMP）磷酸二酯酶III（PDEⅢ抑制劑)，可以透過抑制磷酸二酯酶活性而減少cAMP的降解，從而升高血小板和血管內cAMP水平，發揮抑制血小板聚集和舒張血管的作用。本品能夠可逆性地抑制凝血酶、ADP、膠原、花生四烯酸、腎上腺素等引起的血小板聚集。國外臨床研究顯示，病人口服本品100mg/次，一天兩次，連續12周後，甘油三酯水平下降約15%，高密度脂蛋白水平升高約10%。

毒理作用

1、復給藥毒性：犬重複經口給予本品可導致心血管損傷，包括左心室心內膜出血、含鐵血黃素沉積及纖維化，右心房壁出血，冠狀動脈壁平滑肌出血、壞死，冠狀動脈內膜增厚，冠狀動脈炎和外周動脈炎。在52周的實驗研究中，最低劑量產生心血曹損傷時遊離藥物的全身暴露量(AUC）比人服用最大推薦劑量(MRHD為100mg，每日兩次）時的低。犬類似損傷的報道亦見於應用其它正性肌力藥(包括PDEⅢ抑制劑）和/或血管擴張劑。雌、雄大鼠連續給予本品5或13周，當AUC分別是人服用MRHD時AUC的1.5和5倍時未觀察到心血管損傷。猴經口應用本品1800mg/kg/日，連續13周亦未見心血管損傷，而此發揮藥理作用劑量時的AUC低於人服用MRHD及狗產生心血管損傷劑量時所達AUC。 2、傳毒性：本品細菌突變試驗、DNA修復試驗、哺乳細胞基因突變及在體小鼠骨髓染色體畸變試驗結果均為陰性。但體外中國倉鼠卵巢細胞試驗中，本品可顯著增加染色體畸變率。 3、生殖毒性：雌性大鼠經口給予本品1000mg/kg/日可降低其胎仔體重，增加胎仔心血管、腎及骨骼異常的發生率，表現為室間隔、主動脈弓、鎖骨下動脈發育異常，腎盂擴張，出現14肋，骨化延遲；非孕雌性大鼠應用上述劑量時遊離藥物的AUC是人服用的MRHD時AUC的5倍。雌性大鼠給藥l50mg/kg/日(AUC是人服用MRHD時AUC的5倍，與1500mg/kg伯時的AUC相同）可使室間隔缺損和骨化延遲發生率增加。免生殖毒性研究發現，本品在低於l50mg/kg日時即可使胸骨骨化延遲的發生率增加，非孕免給予本品T50mg/kg/日時遊離藥物AUC遠低於人服用MRHD時的AUC。圍產期大鼠給藥150mg/kg/日，死胎髮生率增加，胎仔體重降低。尚無懷孕婦女服用本品的充分和嚴格對照的臨床研究資料。 4、致癌性：雌、雄大鼠(達500mg/kg/日）及小鼠(達1000mg/kg/日）連續摻食法給予本品104周，未見致癌作用，但動物在最高劑量時達到的全身暴露量比人服用MRHD時的低。

藥代動力學

1、本藥口服後絕對生物利用度尚不明確。脂餐後吸收增加，C_max增加約90%，AUC增加約25%。本藥主要透過肝臟細胞色素酶P-450代謝(主要為3A4），代謝物主要經尿排洩。兩種代謝產物具有明確的藥理活性，一為3，4-二氫-西洛他唑（3，4-dehydro-cllostazol），活性為原藥的4-7倍，約佔本藥口服後總藥理活性的50%；一為4'-順式-羥基-西洛他唑(4'-trans-hydroxy-cilostazol)，活性為原藥的1/5。本藥及其具藥理活性的代謝物的藥代動力學特徵呈劑量相關性。本藥及具藥理活性的代謝物的半衰期約為11-13小時，長期給藥後本藥及其代謝產物可引起體內蓄積，數天內血藥濃度達穩態。本藥及兩個具有藥理活性的代謝產物的藥代動力學特徵在健康志願者與慢性動脈硬化性閉塞症引起的間歇跛行患者間沒有顯著差異。 2、本藥的血漿蛋白(主要是白蛋白）結合率為95%-98%。3，4-二氫-西洛他唑為97.4%，3，4-順式-羥基-西洛他唑為66%。輕度的肝損害不影響蛋白結合。腎功能不全患者血漿中游離的西洛他唑比健康志願者高27%。紅黴素、奎尼丁、華法林、奧美拉唑對血漿中的西洛他唑的血漿置換的影響沒有到具有臨床意義的程度。 3、本藥主要以代謝產物的形式消除，而代謝產物則主要從尿中排洩。西洛他唑代謝的主要同工酶為CYP3A4，少部分為CYP2Cl9。口服放射性標記的西洛他唑100mg，血漿分析物中56%為西洛他唑，15%為3，4-二氫-西洛他唑，4%為4'-順式-羥基-西洛他唑。74%從尿中排洩，20%從糞便中排洩。原藥在尿中屬測不出水平，不足2%的給藥劑量以3，4-二氫-西洛他唑形式從尿中排洩。30%以41順式基-西洛他唑形式從尿中排洩，不足5%的給藥劑量以其他代謝產物形式排洩。

貯藏方法

密封儲存。

有效期

24個月

鑑別

1、取本品的細粉適量，加氯仿-甲醇（1：1）製成每1ml中含西洛他唑5mg的溶液，濾過，濾液作為供試品溶液；另取西洛他唑對照品，加氯仿-甲醇（1：1）製成每1ml中含西洛他唑5mg的溶液，作為對照品溶液。照薄層色譜法（附錄VB）試驗，吸取上述兩種溶液各5μl，分別點於同一矽膠GF254薄層板上，以氯仿-甲醇（8：1）為展開劑，展開後，晾乾，置紫外光燈（254nm）下檢視，供試品溶液所顯主斑點的位置應與對照品斑點相同。 2、含量測定項下的溶液，照分光光度法（附錄IVA）測定，在257nm的波長處有最大吸收。

檢查

1、溶出度：取本品，照溶出度測定法（附錄ⅩC第二法），以0.3％十二烷基硫酸鈉溶液500ml為溶劑，轉速為每分鐘75轉，依法操作，經30分鐘時，濾過，取續濾液作為供試品溶液；另精密稱取經105℃乾燥2小時的西洛他唑對照品約25mg，置250ml量瓶中，加甲醇10ml，經超聲處理15分鐘使溶解，用0.3％十二烷基硫酸鈉溶液稀釋至刻度，搖勻，濾過，取續濾液作為對照品溶液。精密量取上述兩種溶液各3ml，分別置25ml量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，照分光光度法（附錄IVA），在257nm的波長處分別測定吸收度，計算出每片的溶出量，限度為標示量的70％,應符合規定。 2 、其他：應符合片劑項下有關的各項規定（附錄ⅠA）。

含量測定

取本品20片，精密稱定，研細，精密稱取適量（約相當於西洛他唑50mg），置200ml量瓶中，加甲醇適量經超聲處理15分鐘，使西洛他唑溶解，加甲醇稀釋至刻度，搖勻，濾過，精密量取續濾液5ml，置100ml量瓶中，加甲醇稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液；另取經105℃乾燥2小時的西洛他唑對照品適量，精密稱定，加甲醇適量，經超聲處理15分鐘使溶解，用甲醇定量稀釋製成每1ml中含12.5μg的溶液，作為對照品溶液，取上述兩種溶液,照分光光度法（附錄Ⅳ），在257nm的波長處分別測定吸收度，計算，即得。