ASCO 2018：阿位元龍基礎上加用奧拉帕尼（Olaparib），顯著延長晚期前列腺癌患者無進展生存期

美國臨床腫瘤學學會（American Society of Clinical Oncology, ASCO） 2018年會上公佈的一項最新研究顯示，在曾接受過多西他賽化療的轉移性去勢抵抗性前列腺癌（metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC）患者中，與單用抗雄激素藥物阿位元龍相比，採用奧拉帕尼（olaparib，一種PARP抑制劑）聯合阿位元龍治療，能夠顯著延長患者的影像學無進展生存期（radiologic progression-free survival，rPFS，即影像學檢查未發現有腫瘤進展跡象的生存時間）^[1]。

這是臨床首次發現PARP抑制劑聯合雄激素合成抑制劑會產生顯著療效，結果令人振奮。研究結果同時還發表在國際頂級醫學期刊《柳葉刀 腫瘤學》（Lancet Oncology）^[1]。

什麼是奧拉帕尼？^[2]

奧拉帕尼（Olaparib），是由劍橋大學研發出的癌症靶向治療藥物，也是第一個多聚核糖聚合酶（poly ADP-ribose polymerase , PARP）抑制劑。它可以對抗 BRCA1/ 2（breast cancer susceptibility gene 1/2，乳腺癌易感基因1/2） 基因突變的癌症，包括卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌等。

PARP 抑制劑的抗癌原理與 BRCA1/2 基因突變有關。細胞分裂時，DNA 會進行復制，但如果 DNA 在複製時發生錯誤，導致 DNA 受損，細胞往往會走向死亡，癌細胞也是如此。

BRCA1/2 基因和 PARP 則是負責 DNA 損傷修復的兩條途徑，如果癌細胞本身存在 BRCA1/2 突變，這時再使用 PARP 抑制劑，就能同時阻斷 DNA 修復的兩條道路，最終使 DNA 持續損傷而導致癌細胞凋亡。奧拉帕尼作為 PARP 抑制劑的一種，就是通過這種方法來消滅癌細胞的。

早在 2014 年，美國 FDA（food and drug administration，食品藥品監督管理局）就批准奧拉帕尼膠囊用於接受過 3 次或以上化療治療的 BRCA 突變晚期卵巢癌；2017年，又批准奧拉帕尼片劑用於對鉑類為基礎的化療完全或部分反應的複發性上皮性卵巢癌。而在 2018 年 1 月，奧拉帕尼又獲批用於治療 BRCA 突變的 HER2 陰性轉移性乳腺癌。

奧拉帕尼治療前列腺癌的臨床證據^[1]

目前，奧拉帕尼治療前列腺癌有一項2期臨床試驗。這項隨機、安慰劑對照的研究，研究物件為接受過多西他賽化療的 mCRPC 患者，並且腫瘤沒有出現同源重組修復突變。

142 例 mCRPC 患者隨機分為兩組，一組接受奧拉帕尼和阿位元龍聯合治療，一組接受阿位元龍單獨治療。

• 延長影像學無進展生存期 5.6 個月

研究結果顯示，聯合組在延長患者無進展生存期方面優勢顯著。奧拉帕尼聯合阿位元龍組的中位 rPFS 為 13.8 個月，而單用阿位元龍組為 8.2 個月，也就是說，聯合組延長 rPFS 達 5.6 個月。

• 總生存期也有所改善，但不顯著

然而，兩組患者的總生存期（overallsurvival, OS）相接近，奧拉帕尼聯合阿位元龍組患者的中位總生存期為 22.7 個月，單用阿位元龍組為 20.9 個月，差異並不顯著。

• 不良反應、中斷治療顯著增多

相比單一治療組，聯合組的不良事件發生率明顯增多，包括一些嚴重不良事件；聯合組中因不良事件而中斷治療的比例也更高（30% vs 10%）。研究人員認為這並不意外，因為通常情況下，加用另外一種治療方案後不良反應都會增多。

研究者認為，雖然聯合用藥致使患者的耐受性受到一定影響，但由於療效顯著提高，仍具有一定的臨床應用價值。

總之，雖然目前的結果看起來很有希望，但還需要更多臨床研究加以驗證，關於中途停藥率的問題也需要得到解決。如果未來 3 期臨床試驗的資料能夠支援當前結論，那麼奧拉帕尼將很有希望獲准用於前列腺癌的治療。

參考文獻

1. ASCO Daily News.Adding Olaparib to Abiraterone Prolongs rPFS in mCRPC[DB/OL].https://am.asco.org/adding-olaparib-abiraterone-prolongs-rpfs-mcrpc,2018-06-14/2018-09-07.
2. Fong PC,Boss DS,Yap TA,et al.Inhibition of poly(ADP-ribose) polymerase in tumors from BRCA mutation carriers[J].N Engl J Med,2009 Jul 9,361(2):123-34.