伊班膦酸鈉注射液 - 西藥

伊班膦酸钠注射液，西药名。用于治疗绝经后骨质疏松症，用于治疗恶性肿瘤溶骨性骨转移引起的骨痛；用于治疗伴有或不伴有骨转移的恶性肿瘤引起的高钙血症。

成分

本品主要成分為伊班膦酸鈉。

性狀

本品為無色澄明的液體。

適應症

本品用於治療絕經後骨質疏鬆症，用於治療惡性腫瘤溶骨性骨轉移引起的骨痛；用於治療伴有或不伴有骨轉移的惡性腫瘤引起的高鈣血癥。

規格

6m：6mg。

用法用量

本品僅供靜脈使用，應在醫院內由專業醫護人員實施。1、用於治療絕經後骨質疏鬆症：本品的推薦劑量為一次2mg，每3個月一次。取本品2mg稀釋於不含鈣離子的0.9%氯化鈉溶液或5%葡萄糖溶液250ml中緩慢靜脈滴注，時間不少於2小時。患者必須補充鈣和維生素D（參見【注意事項】部分）。如果錯過了一次滴注，在方便時應該儘快補上。此後，從最後一次靜脈滴注之日起，應該安排好每3個月靜脈滴注一次。2、用於治療惡性腫瘤骨轉移引起的骨痛：本品推薦劑量為4mg，每3-4週一次。取本品4mg稀釋於不含鈣離子的0.9%氯化鈉溶液或5%葡萄糖溶液500ml中緩慢靜脈滴注，時間不少於2小時。國外說明書推薦的用法用量為一次6mg，稀釋於不含鈣離子的0.9%氯化鈉溶液或5%葡萄糖溶液100ml中靜脈滴注，時間不少於15分鐘。3、用於治療惡性腫瘤引起的高鈣血癥：在用本品治療前應適量給予0.9%氯化鈉溶液進行水化治療。本品用量應依據高血鈣的程度決定。推薦中度高鈣血癥患者（經白蛋白糾正後血鈣3mmol/L）的平均天數為18-19天，給藥達6mg的患者，復發的平均天數為26天。4、腎臟功能不全者用藥：國內尚缺乏對腎臟功能不全患者的研究資料，以下為國外臨床用藥劑量推薦（參見【藥代動力學】部分）。（1）絕經後骨質疏鬆症患者：國外說明書推薦的用法用量為一次3mg，在15-30秒內靜脈注射，每3個月一次。對於輕度或中度腎臟功能不全者（肌酐清除率≥30ml/min）無須調整劑量，重度腎臟功能不全者（肌酐清除率＜30ml/min），因臨床研資料比較有限，不建議應用伊班膦酸鈉注射液。（2）高鈣血癥和惡性腫瘤骨轉移患者：肌酐清除率≥50CLcr＜80ml/min，劑量/輸注時間6mg/15min，輸注體積100ml。肌酐清除率≥30CLcr＜50ml/min，劑量/輸注時間4mg/1h，輸注體積500ml。肌酐清除率＜30ml/min，劑量/輸注時間2mg/1h輸注體積500ml。每3-4週一次；20.9%氯化鈉溶液或5%葡萄糖溶液。5、肝臟功能損害者用藥:無須調整劑量（參見【藥代動力學】部分）。

不良反應

1、惡性腫瘤引起的高鈣血癥的治療：在該適應症中進行了對照臨床試驗，按推薦劑量靜脈注射伊班膦酸鈉，治療後最常見的不良反應為體溫升高。個別患者報告了流感樣綜合徵包括髮熱、寒戰、骨痛和/或肌肉痛。大多數情況下，這些症狀在數小時或數天內消失，無需特殊治療。（1）代謝和營養障礙：常見：低鈣血癥。（2）肌肉骨骼和結締組織疾病：常見：骨痛不常見：肌肉痛。（3）全身疾病和給藥部位反應：非常常見：發熱。不常見：流感樣疾病、寒戰。（4）已報告的頻率較低的其它反應如下：免疫系統疾病：非常罕見：超敏反應。面板和皮下組織疾病：非常罕見：血管神經性水腫。呼吸系統，胸腔和縱膈疾病：非常罕見：支氣管痙攣。（5）對乙醯水楊酸過敏的哮喘患者在接受其它雙膦酸鹽治療時，可能誘發支氣管痙攣。2、乳腺癌骨轉移相關事件的預防：伊班膦酸鈉在乳腺癌骨轉移患者中按照推薦劑量（6mg）進行了與安慰劑的對照臨床試驗。（1）發生率高於安慰劑的常見不良反應：感染和侵染：感染。內分泌異常：甲狀旁腺功能障礙。神經系統異常：頭痛、頭暈。味覺障礙（味覺反常）。眼部異常：白內障。心臟疾病：束支傳導阻滯。呼吸系統，胸腔和縱隔疾病：咽炎。胃腸系統疾病：腹瀉、消化不良、嘔吐、胃腸道疼痛。面板皮下組織異常：面板病、瘀斑。骨骼肌肉和結締組織異常：肌痛、關節痛、關節功能障礙、骨關節炎。全身性反應：衰弱、流感樣症狀外周水腫、口渴。檢查：γ-轉氨基酶升高、肌酐升高。（2）其它較低頻率的不良反應如下：不常見：感染和侵染：膀胱炎、陰道炎、口腔念珠菌感染。良性腫瘤和惡性腫瘤（包括囊腫和息肉）：良性的面板贅生物。血液和淋巴系統：貧血、惡液質。新陳代謝和營養異常：低磷血癥。精神絮亂：睡眠障礙、焦慮、情緒不穩定。神經系統異常：腦血管疾病、神經根損害、健忘症、偏頭痛、神經痛、過度緊張、感覺過敏、口周感覺異常、嗅覺異常。耳和內耳異常：耳聾。心臟疾病：心肌缺血、心血管疾病、心悸。血管疾病：高血壓、淋巴水腫、靜脈曲張。呼吸系統，胸腔和縱隔疾病：肺水腫、喘鳴。胃腸系統疾病：腸胃炎、吞嚥困難、胃炎、口腔潰瘍、唇炎。肝膽疾病：膽石症。面板和皮下組織異常：皮疹、脫髮。腎和泌尿系統異常：尿瀦留、腎囊腫。生殖系統和乳腺疾病：盆腔疼痛。全身和給藥部位異常：低體溫。檢查：血液鹼性磷酸酶升高、體重降低。損傷，中毒及醫療處置併發症：損傷、注射部位疼痛。

禁忌

1、對本品及輔料或其它雙膦酸鹽過敏者禁用。2、未糾正的低血鈣者禁用。3、兒童、孕婦及哺乳期婦女禁用。4、嚴重腎功能不全者禁用。

注意事項

1、警告：伊班膦酸鈉注射液與其它雙膦酸鹽一樣，靜脈應用時可能引起一過性血鈣降低。伊班膦酸鈉注射液僅供靜脈使用，注意不得動脈內使用或注射於靜脈間組織內，否則可能引起組織損傷。除靜脈外，伊班膦酸鈉注射液不能經其它途徑使用。伊班膦酸鈉注射液非靜脈用藥的安全性和療效尚不清楚。未研究輸注本品對司機及操作機器者的反應能力及警覺性或認知功能的影響。2、全身性：在使用伊班膦酸鈉注射液前，必須先糾正低血鈣、維生素D缺乏症和其它骨和礦物質代謝失衡的情況。足量攝入維生素D和鈣製劑是非常重要的。對無法從飲食中足量攝取的患者，應考慮鈣和/或維生素D治療，可能出現低鈣血癥的患者，血清鈣水平應相應校正。3、腎損傷：靜脈應用雙膦酸鹽藥物可能引起腎毒性，表現為腎功能減退（例如：血清肌酐升高），極罕見的有腎功衰竭。臨床研究沒有證據顯示長期使用伊班膦酸鈉可導致腎功能衰竭的證據，嚴重腎毒性僅見於其它靜脈用雙膦酸鹽藥物。然而，患者使用伊班膦酸鈉注射液前，應先檢測血清肌酐水平，患者伴有腎臟疾病或其它疾病需要使用對腎臟有潛在毒性的藥物時應慎重考慮。治療期間密切監測其腎功能，血清鈣，磷和鎂離子濃度。發現腎功能衰退時，請停止使用伊班膦酸鈉注射液。伊班膦酸鈉注射液不宜給嚴重腎功能不全的患者使用（例如：患者血清肌酐>200μmol/L或者肌酐清除率<30ml/min）。4、下頜骨壞死：下頜骨壞死在接受雙膦酸鹽治療的患者中已有報道。多數病例來自於接受齒科治療的癌症患者，但部分來自於絕經後骨質疏鬆症或其它疾病的患者。已知下頜骨壞死的危險因素包括癌症，伴隨治療（如化療、放療、皮質類固醇激素）及伴隨疾病（如貧血、感染、已有齒科疾病）。多數報道病例來自於靜脈注射雙膦酸鹽的患者，少數來自於接受口服藥物治療的患者。在治療期間，這些患者應儘可能避免進行有創齒科手術。對於在雙磷鹽治療期間發生下頜骨壞死患者，齒科手術可能導致病情惡化，對需要進行齒科手術的患者，目前尚無資料表明中斷雙磷鹽治療是否能夠降低下頜骨壞死的危險。主治醫師應根據患者個體的受益/風險評價進行臨床判斷，指導每個患者治療。5、肌肉骨骼痛：在已批准用於預防和治療骨質疏鬆症的雙膦酸鹽藥物上市後獲得的經驗中，雙膦酸鹽藥物可引起嚴重的骨關節和/或肌肉疼痛，但這種情況並不常見。此類藥物也包括伊班膦酸鈉注射液。多數見於絕經後婦女，症狀出現的時間從用藥後一天至數月。停藥後，多數患者症狀會消失。再次使用同一種或另外雙膦酸鹽藥物，可使症狀復發。6、患者須知：伊班膦酸鈉注射液，需每3個月使用一次，如果錯過注射的時間，儘快重新安排注射，注射完成後，以此時間每3個月使用一次，不要比每3個月更多頻次地注射伊班膦酸鈉，同時患者需補充鈣劑和維生素D。7、其它：由於缺乏臨床臨床資料，有嚴重肝臟疾病（肝功能不全）時不應按上述推薦劑量給藥。有心衰危險性的患者應避免過多的液體補充。本品不得與其它種類雙膦酸鹽類藥物合併使用。8、孕婦及哺乳期婦女用藥：動物實驗研究提示：大鼠給予伊班膦酸鈉顯示有生殖毒性，靜脈給藥後乳汁中存在低濃度的伊班膦酸鈉，尚無孕婦和哺乳期婦女使用伊班膦酸鈉注射液的充分臨床資料，對人類的潛在危險尚不明確，孕婦和哺乳期婦女禁用。9、兒童用藥：在兒科患者中的安全性和有效性尚未建立，故不推薦18歲以下患者使用。10、老年用藥：國外臨床研究（DIVA研究）顯示：在接受3個月3mg伊班膦酸鈉靜脈注射為期1年的患者中，51%的患者年齡在65歲以上，沒有觀察到這些患者在療效和安全性上與年齡較低患者之間存在差異，但不排除一些老齡個體會更加敏感。11、藥物過量：伊班膦酸鈉注射液上市前研究沒有藥物過量的病例報告，臨床研究顯示，高劑量伊班膦酸鈉的毒性作用主要表現為肝和腎毒性，因此藥物過量時應監測肝腎功能。靜脈過量使用可能導致低鈣血癥，低磷血癥和低鎂血癥，可分別靜脈給予葡萄糖酸鈣，磷酸鈉和磷酸鉀，硫酸鎂進行糾正。過量給藥後透析治療應在2小時以內進行，否則將起不到有利作用。

藥物相互作用

1、在藥物分佈方面，未觀察到有臨床意義的藥物相互作用。伊班膦酸鈉不經任何生物轉化過程，僅經由腎臟分泌作用消除，其分泌途徑似乎不包括已知的其他活性物質分泌所涉及的酸或鹼性轉運系統。此外，伊班膦酸鈉不抑制人類肝臟主要的P450同工酶系統，也不會誘導大鼠肝臟P450同工酶系統，治療濃度的伊班膦酸鈉血漿蛋白結合率低，因此不可能取代其它活性物質。2、本品不應與鈣溶液混合使用。3、雙磷酸鹽給藥治療的同時給予氨基糖苷類藥物需謹慎，因兩者皆可使血清鈣較長時間降低。治療期間也應對可能同時存在的低鎂血癥予以重視。4、對多發性骨髓瘤患者，同時應用美法侖或強的松龍未發現藥物的相互作用。5、健康絕經後婦女的藥代動力學研究表明，與他莫昔芬或激素替代治療（雌激素）不存在相互作用。6、與常用抗癌藥物，利尿劑、抗生素和鎮痛藥物合用，沒有發現有臨床意義的相互作用。7、僅對成人進行過藥物相互作用的研究。

藥理作用

本品為含氮的雙膦酸鹽化合物，主要作用於骨組織，能特異性地與骨內羥磷灰石結合，透過抑制破骨細胞的活性抑制骨吸收和降低骨轉換速率。在絕經後骨質疏鬆症患者中，伊班膦酸鈉可使已升高的骨轉換速率降低至正常水平，並使骨量淨增加。在惡性腫瘤骨轉移患者中，伊班膦酸鈉能透過抑制骨吸收，預防與治療骨轉移骨相關事件（如高鈣血癥、病理性骨折、骨痛等）。

毒理作用

1、生殖毒性：在交配前14天，連續靜脈注射給予雌性大鼠伊班膦酸鈉1.2mg/kg/d（根據累積藥時曲線下面積，相當於人體靜脈推薦劑量3mg/3月的117倍），其生育力降低、黃體數和著床減少，著床前丟失增加。交配前28天，靜脈連續給予雄性大鼠伊班膦酸鈉，當劑量≥0.3mg/kg/d時（根據累積藥時曲線下面積，超過人體靜脈推薦劑量3mg/3月的40倍），可觀察到精子數減少，形態發生改變。2、致癌作用：伊班膦酸鈉以3、7或15mg/kg/d劑量給Wista大鼠灌胃（雄雌劑量分別相當於人體靜脈劑量3mg/3月的3倍和1倍），未發現藥物相關性腫瘤發生，以5、20或40mg/kg/d劑量灌胃NMRI小鼠（雄雌劑量分別相當於人體靜脈劑量3mg/3月的96倍和14倍），也未發現藥物相關性腫瘤發生。以5、20或80mg/kg/d劑量加入NMRI小鼠飲水中，雌性小鼠腎上腺皮質腺瘤/癌的發生率與劑量相關，80mg/kg/d劑量組具有統計學差異（相當於人體靜脈劑量3mg/3月的32倍~51倍）。人類的相關資料未知。3、致突變作用：體外鼠沙門氏菌和大腸桿菌微生物致突變試驗，中國倉鼠V79細胞株哺乳類動物致突變試驗和人外周血淋巴細胞染色體致畸變試驗結果均未表現出致突變作用。小鼠體內微核試驗顯示無破壞染色體的作用。

藥代動力學

1、分佈：靜脈注射2-6mg後，伊班膦酸鈉藥時曲線下面積與劑量相關，隨劑量加大、面積增加。靜脈用藥後，伊班磷酸鈉或迅速與骨結合或經尿排出。人體中伊班膦酸鈉的表現分佈容積至少是90L，從血液到達骨組織的藥量佔血液迴圈的40%-50%。體外研究顯示，伊班磷酸鈉與人血清蛋白結合率約為86%-87%，因此由於相互取代而發生藥物-藥物相互作用的可能性很低。2、代謝：沒有證據表明伊班膦酸鈉在動物或人體內被代謝。3、消除：未被骨吸收的伊班膦酸鈉以原型形式從腎臟排洩（佔靜脈給藥的50-60%）。其血漿消除呈多相形式，藥物與骨結合和經腎臟排洩後，濃度迅速下降，在靜脈注射3h內或口服8h內降至峰值的10%，由骨骼再次入血消除速度變慢，觀察到半衰期範圍較寬，與使用劑量和研究方法的敏感性有關，終末半衰期通常在10-60小時。腫瘤骨轉移患者，每4週一次，持續治療48周，並未觀察到全身性藥物的蓄積情況。靜脈給藥後，伊班膦酸鈉的總清除率較低，平均值：84-160ml/min。腎臟清除率（健康的絕經女性中為60ml/min）約佔總清除率的50-60%，並與肌酐清除率有關，總清除率和腎臟清除率的差值被認為是骨骼吸收的量。4、特殊情況下的藥代動力學：（1）性別：伊班膦酸鈉的藥代動力學在兩性中相似。（2）種族：在伊班膦酸鈉消除方面，沒有證據表明亞洲人和白種人之間存在種族差異。（3）腎臟功能損害者：有不同程度腎功能損害者，伊班膦酸鈉的腎臟清除率與肌酐清除率（CLer）呈線性相關。單次靜脈滴注伊班膦酸鈉0.5mg，肌酐清除率在40-70ml/min的患者的暴露計量比＞90ml/min的患者增加55%，＜30ml/min的患者的暴露劑量比健康受試者增加2倍多。單次靜脈滴注伊班膦酸鈉6mg（15分鐘）後，與健康受試者相比，輕度和中度腎臟功能損害者的平均AUC0-24h分別增加14%和86%。平均Cmax在輕度腎臟功能損害者中沒有升高，中度腎臟功能損害者升高了12%。雖然沒有證據表明伊班膦酸鈉暴露劑量的增加可降低患者的耐受性，然而，推薦患者在使用伊班膦酸鈉注射液時，應適當調整使用的劑量和時間。（參見【用法用量】腎臟功能不全者用藥）（4）肝功能損害者：由於伊班膦酸鈉不經肝臟代謝，缺乏相應的藥代動力學研究。（5）老年：在多變數分析中，年齡不是研究藥代動力學引數的獨立因素。當腎臟功能隨年齡增長而降低時，腎臟功能是唯一需要考慮的因素（參加腎臟功能損害者部分）。（6）兒童和青少年：沒有伊班膦酸鈉在這些年齡組應用的資料。

貯藏方法

遮光，密閉，在不超過25℃下儲存。

有效期

24個月