依折麥布片 - 西藥

依折麦布片，西药名。为调节血脂药。用于原发性高胆固醇血症，纯合子家族性高胆固醇血症，纯合子谷甾醇血症（或植物甾醇血症）。

成分

本品主要成份為依折麥布。

性狀

本品為白色或類白色片。

適應症

1、原發性高膽固醇血癥：本品作為飲食控制以外的輔助治療，可單獨或與HMG-CoA還原酶抑制劑（他汀類）聯合應用於治療原發性（雜合子家族性或非家族性）高膽固醇血癥，可降低總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、載脂蛋白B（ApoB）。2、純合子家族性高膽固醇血癥（HoFH）：本品與他汀類聯合應用，可作為其他降脂治療的輔助療法（如LDL-C血漿分離置換法），或在其他降脂治療無效時用於降低HoFH患者的TC和LDL-C水平。3、純合子谷甾醇血癥（或植物甾醇血癥）：本品作為飲食控制以外的輔助治療，用於降低純合子家族性谷甾醇血癥患者的谷甾醇和植物甾醇水平。

規格

10mg。

用法用量

1、患者在接受本品治療的過程中，應堅持適當的低脂飲食。2、本品推薦劑量為每天一次，每次10mg，可單獨服用、或與他汀類聯合應用、或與非諾貝特聯合應用。本品可在一天之內任何時間服用，可空腹或與食物同時服用。3、藥物在老年患者中的應用：老年患者不需要調整劑量。4、藥物在兒童患者中的應用：（1）年齡大於等於10歲的兒童及青少年：不需要調整劑量。（2）小於10歲兒童：不推薦應用本品。5、藥物用於肝功能受損患者：輕度肝功能受損患者不需要調整劑量（Child-Pugh評分在5或6）（見【注意事項】和【藥代動力學】）。6、藥物用於腎功能受損患者：腎功能受損患者不需要調整劑量。7、與膽酸鰲合劑合用：應在服用膽酸鰲合劑之前2小時以上或在服用之後4小時以上服用本品。

臨床應用及指南

1、敬仁芝，章曉紅，金靜透過對依折麥布片聯合辛伐他汀片治療動脈粥樣硬化伴高膽固醇血癥的臨床研究，得出結論依折麥布片聯合辛伐他汀片治療動脈粥樣硬化伴高膽固醇血癥的臨床療效顯著優於單用辛伐他汀片，且不增加藥物不良反應的發生率。（中國臨床藥理學雜誌,2018,34(18):2131-2133.）2、吳學正，吳小燕等透過對阿託伐他汀鈣片聯合依折麥布片治療冠狀動脈粥樣硬化的臨床研究，得出結論阿託伐他汀鈣聯合依折麥布能改善冠狀動脈粥樣硬化患者的血脂情況，縮小斑塊，並有效下調血Hcy、超敏C反應蛋白水平，且不增加肝的負擔。（中國臨床藥理學雜誌,2018,34(04):406-409.）

不良反應

1、在為期112周的臨床研究中，患者每天單獨（n=2396）或與他汀類（n=11,308）或與非諾貝特（n=185）聯合應用本品10mg，研究結果表明：患者普遍對本品耐受性良好，不良反應輕微且呈一過性，其副作用的總體發生率與安慰劑相似，試驗組由不良反應導致的試驗終止率與安慰劑組相當。2、在單獨應用本品的患者（n=2396）中常見的（≥1/100，正常值上限3倍）的發生率（95%可信區間）分別為4.5%（1.9，8.8）和2.7％（1.2，5.4）（根據治療情況調整）。相應的膽囊切除發生率分別為0.6%（0.0，3.1）和1.7%（0.6，4.0）（見【注意事項】）。該研究中依折麥布或非諾貝特單獨用藥或兩者聯合用藥的患者數量不足以評價膽囊疾病的風險，此項研究中，在各項治療組中均未出現CPK升高>正常值上限10倍的情況。6、實驗室指標：在本品單獨應用的對照臨床研究中，本品（0.5%）與安慰劑（0.3%）造成的轉氨酶升高（ALT和/或AST≥正常值上限3倍）發生率相近。在本品與他汀類聯合應用研究中，聯合應用本品與他汀類的患者中轉氨酶升高的發生率為1.3%，單獨應用他汀類的患者中的發生率為0.4%。但這種轉氨酶升高並無臨床表現，且與膽汁鬱積無關，且在中斷或繼續治療後均降到正常值，單獨應用本品或與他汀類聯合應用所造成的CPK的升高（≥正常值上限10倍）分別與服用安慰劑或單獨應用他汀類相似。本品上市後報告的不良反應（忽略因果關係評價）：（1）血液和淋巴系統的異常：血小板減少症。（2）神經系統異常：頭暈；感覺異常。（3）消化系統異常：胰腺炎；便秘。（4）面板和皮下系統異常：多形性紅斑。（5）肌肉骨骼和結締組織方面的異常：肌痛；肌病/橫紋肌溶解症（見【注意事項】）。（6）全身性異常和用藥部位異常：無力。（7）免疫系統異常：超敏反應，包括過敏反應、血管神經性水腫、皮疹和蕁麻疹。（8）肝臟系統異常：肝炎；膽結石；膽囊炎。（9）精神異常：抑鬱。

禁忌

1、對本品任何成份過敏者。2、活動性肝病，或不明原因的血清轉氨酶持續升高的患者。3、所有HMG-CoA還原酶抑制劑被限制使用於懷孕及哺乳期婦女。當本品與此類藥物聯合用藥於有潛在分娩可能性的婦女時，應參考HMG-CoA還原酶抑制劑產品說明書（見【孕婦及哺乳期婦女用藥】）。

注意事項

當本品與他汀類或非諾貝特聯合應用時，請參考該他汀類及或非諾貝特藥物的使用說明書。1、肝酶作用：在本品與他汀類聯合應用的對照研究中，曾發現血清轉氨酶持續性升高（≥正常值上限3倍）。因此，當本品與他汀類聯合應用時，治療前應進行肝功能測定，同時參照他汀類的產品說明書。2、骨骼肌：在臨床研究中，與對照組相比（安慰劑或單獨使用他汀類藥物），本品引起肌病與橫紋肌溶解症未增加。而肌病與橫紋肌溶解症是他汀類藥物和其它降脂藥物已知的不良反應。本品引起CPK大於正常值上限10倍的發生率為0.2%，安慰劑發生率為0.1%，本品與他汀類藥物聯用發生率為0.1%，單獨使用他汀類藥物發生率為0.4%。本品上市後，已報告了肌病與橫紋肌溶解症的病例（肌病與橫紋肌溶解症是否與藥物相關尚不明確）。大多數出現橫紋肌溶解症的病人服用本品前正在服用他汀類藥物。但單獨使用本品及本品與已知增加橫紋肌溶解症危險性的相關藥物合用時，則很少報告橫紋肌溶解症的病例。所有病人在開始本品的治療時，應被告知肌病發生的危險性，並被告知要迅速報告任何不明原因的肌痛、觸痛或無力。如果被患者診斷為或疑似肌病時，應立即停用本品以及正在合用的任何一種他汀類藥物。出現以上的症狀以及肌酸磷酸激酶（CPK）水平>10ULN時表明發生肌病。3、肝功能不全：鑑於依折麥布長期應用對中度或重度肝功能不全患者的影響尚未明確，故不推薦此類患者應用本品（見【藥代動力學】）。4、貝特類：目前本品與除非諾貝特外其他貝特類聯合應用的安全性及有效性尚未確立，故不推薦此兩種藥物聯合應用（非諾貝特除外）。5、環孢黴素：使用環孢黴素期間應謹慎使用本品。對接受本品與環孢黴素聯合治療的病人，應監測環孢黴素濃度。6、抗凝劑：如本品與華法令，其它香豆素類抗凝劑或氟茚二酮合用時，應適當監測國際標準化比值（INR）。7、孕婦及哺乳期婦女用藥：（1）尚無關於孕期用藥臨床資料。動物實驗表明，本品對妊娠、胚胎及胎兒發育、分娩及出生後新生兒發育均無直接或間接的不良影響。然而，孕婦仍應謹慎應用本品。（2）在對孕期鼠類的研究中，本品與洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、阿託伐他汀聯合應用未發生胚胎或胎兒致畸作用。在對孕期家兔的研究中，可見少量的骨骼畸形發生。（3）對大鼠的研究發現，依折麥布可由大鼠母乳排泌。目前尚不確定依折麥布是否可經人類母乳排泌，因此，除非能夠證明其潛在益處大於對嬰兒的潛在的危險性，本品不宜用於哺乳期婦女。8、兒童用藥：在兒童和青少年（10-18歲）人群中本品的吸收及代謝與成年患者相近。根據總依折麥布的血漿濃度，青少年與成年人藥代動力學並無差異。尚無小於10歲的兒童人群的藥代動力學資料。兒童及青少年患者（9-17歲）的臨床資料僅限於在HoFH及谷甾醇血癥患者中。9、老年用藥：老年患者（大於65歲）總依折麥布的血漿濃度是年輕患者（18-45歲）的兩倍。用藥後LDL-C的降低量和安全性在老年患者與年輕患者中無顯著差別。因此，老年患者無需調整用藥劑量。10、藥物過量：（1）臨床研究中，15名健康受試者連續14天每天服用本品50mg，18名原發性高膽固醇血癥患者連續56天每天服用本品40mg，27名純合子谷甾醇血癥患者連續26周每天服用本品40mg，普遍耐受良好。（2）有少數服用本品過量的報道，絕大多數未出現不良反應，所報道的不良反應均不嚴重。藥物過量事件中，應進行對症及支援治療。

藥物相互作用

臨床前研究表明本品無誘導細胞色素P450藥物代謝酶的作用。未發現本品與已知的可被細胞色素P450、1A2、2D6、2C8、2C9、3A4或轉N-乙醯酶代謝的藥物之間有臨床意義的藥代動力學相互作用。本品與氨苯碸、右美沙芬、地高辛、口服避孕藥（乙炔雌二醇和左炔諾孕酮）、格列吡嗪、甲苯磺丁脲或咪達唑侖等藥物聯合應用時，未發現本品影響上述藥物的藥代動力學。西咪替丁與本品聯合應用時，西咪替丁不影響本品的生物利用度。1、抗酸藥：同時服用抗酸藥可降低本品的吸收速度但並不影響其生物利用度。此吸收速率的降低無臨床意義。2、消膽胺：同時服用消膽胺可降低總依折麥布（依折麥布＋依折麥布葡萄糖苷酸）平均AUC約55％。在消膽胺基礎上加用本品來增強降低LDL-C的作用時，其增強效果可能會因為上述相互作用而降低。3、環孢黴素：在一項研究中，8名經過腎移植的患者其肌酐清除>50ml/min並在穩定服用環孢黴素，單次服用10mg依折麥布後，總依折麥布的平均AUC值與另一研究中（n=17）健康人群相比增加了3.4倍（從2.3到7.9倍）。在另一研究中，一名腎移植患者嚴重腎功能不全（肌酐清除13.2ml/min/1.73m²）並接受多種藥物治療，包括環孢黴素，其總依折麥布暴露量與對照組相比增加了12倍。在對12個健康受試者進行的二階段交叉研究中，每人每日服用20mg本品8天，單劑量應用100mg環孢黴素7天后，與單獨應用環孢黴素相比，環孢黴素平均AUC值增加15%（範圍是-10%-+51%）。4、貝特類：本品與除非諾貝特外其他貝特類藥物聯合用藥的研究還未進行。貝特類可增加膽汁中膽固醇的濃度，造成膽石症發生。在狗的臨床前研究中，發現本品可增加膽汁中膽固醇的含量。在進行相關研究前暫不推薦本品與除非諾貝特外的貝特類藥物聯用。5、非諾貝特：在藥代動力學研究中，本品與非諾貝特聯合用藥時，非諾貝特增加總依折麥布濃度約1.5倍。如果患者接受本品與非諾貝特聯合治療時懷疑出現膽結石，則需進行膽囊檢查，並考慮選擇其他降脂治療。6、吉非羅齊：在藥代動力學研究中，本品與吉非羅齊聯合用藥時，吉非羅齊增加總的依折麥布濃度約1.7倍。目前尚無臨床資料。7、他汀類：本品與阿託伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、瑞舒伐他汀聯用未見有臨床意義的藥代動力學的相互作用。8、抗凝劑：在12個健康男性中的研究表明，本品（10mg/天）與華法令或氟茚二酮聯合給藥並未顯著影響華法令的生物利用度及凝血時間。本品上市後，在與華法令聯合使用的病人中，有國際標準化比值增加的報告。這些病人中大多數也正在接受其他藥物治療。

藥理作用

1、本品是一種口服、強效的降脂藥物，其作用機制與其它降脂藥物不同（如：他汀類，膽酸螯合劑（樹脂類），苯氧酸衍生物和植物性固醇酯化物）。2、本品附著於小腸絨毛刷狀緣，抑制膽固醇的吸收，從而降低小腸中的膽固醇向肝臟中的轉運，使得肝臟膽固醇貯量降低從而增加血液中膽固醇的清除。本品不增加膽汁分泌（如膽酸螯合劑），也不抑制膽固醇在肝臟中的合成（如他汀類）。3、與安慰劑比較，本品抑制小腸對膽固醇吸收的54%。他汀類減少肝臟合成膽固醇。兩種藥物合用可以進一步降低膽固醇水平，優於兩種藥物的單獨應用。4、本品選擇性抑制膽固醇吸收的同時並不影響小腸對甘油三酯、脂肪酸、膽汁酸、孕酮、乙炔雌二醇及脂溶性維生素A、D的吸收。本品和HMG-CoA還原酶抑制劑聯合使用與任何一種藥物單獨治療相比能有效改善血清中TC，LDL-C，ApoB，TG及HDL-C水平。依折麥布單獨使用或與HMG-CoA還原酶抑制劑聯合使用對心血管疾病發病率與死亡率的效果還未建立。

藥代動力學

1、吸收：口服後，依折麥布被迅速吸收，並廣泛結合成具藥理活性的酚化葡萄糖苷酸（依折麥布-葡萄糖苷酸）。依折麥布-葡萄糖苷酸結合物在服藥後1-2小時內達到平均血漿峰濃度（C_max），而依折麥布則在4-12小時出現平均血漿峰濃度。因依折麥布不溶於注射用水性介質中，故無法測得其絕對生物利用度。10mg依折麥布片同食物（高脂或無脂飲食）一起服用並不影響其口服生物利用度。本品可以與食物一起或分開服用。2、分佈：依折麥布及依折麥布-葡萄糖苷酸結合物與血漿蛋白結合率分別為99.7%及88-92%。3、代謝：依折麥布主要在小腸和肝臟與葡萄糖苷酸結合（Ⅱ相反應），並隨後由膽汁及腎臟排出。在所有研究過的種屬中，有極小量依折麥布進行氧化代謝（Ⅰ相反應）。依折麥布和依折麥布-葡萄糖苷酸結合物是血漿中檢測到的主要藥物衍生物，分別佔血漿中總藥物濃度的10-20％和80-90％。血漿中依折麥布和依折麥布-葡萄糖苷酸結合物的清除較為緩慢，提示有明顯腸肝迴圈。依折麥布和依折麥布-葡萄糖苷酸結合物的半衰期約為22小時。4、清除：受試者口服¹⁴C-依折麥布（20mg）後，總依折麥布約佔血漿總放射性的93%。在10天的收集期內，從糞便和尿液中分別約可回收服用放射性的78%和11%。48小時後，血漿中檢測不到放射性。5、肝功能不全：輕度肝功能不全患者（Child-Pugh評分5或6）服用單劑量依折麥布10mg後，總依折麥布曲線下面積（AUC）較正常人群增加約1.7倍。在對中度肝功能不全（Child-Pugh評分7-9）的患者進行的為期14天的多次給藥研究中，患者每天服用本品10mg，在第1天及第14天總依折麥布的曲線下面積較正常人群高出4倍。輕度肝功能不全患者無需調整用藥劑量。鑑於依折麥布暴露量增加對中度和重度肝功能不全（Child-Pugh評分>9）患者的影響尚未明確，因此不推薦依折麥布用於這些患者。（見禁忌症及注意事項，肝腎功能不全）。6、腎功能不全：嚴重腎功能不全（n=8；平均CrCl≤30mL/min/1.73m²）患者單劑量應用10mg依折麥布後，其總依折麥布曲線下面積較正常人群（n=9）增加1.5倍。此結果並無臨床顯著性意義。故在腎功能損害患者中無須調整劑量。但該研究中的一名患者（接受腎移植並接受多種藥物，包括環孢菌素）的總依折麥布暴露量較正常人群高出12倍。7、性別：女性總依折麥布血漿濃度較男性輕度升高（升高值<20%）。男性和女性患者用藥安全性及用藥後LDL-C降低程度相近。故不需要根據性別調整劑量。8、種族：根據藥代動力學薈萃分析，在黑種人及白種人中間，藥代動力學無差別。

貯藏方法

遮光，密封儲存（30℃以下）。

有效期

24個月