特立帕肽 - 西藥

特立帕肽，西药名。常用剂型为注射剂。为钙稳态药。用于有骨折高发风险的绝经后妇女骨质疏松症的治疗。本品可显著降低绝经后妇女椎骨和非椎骨骨折风险，但对降低髋骨骨折风险的效果尚未证实。

成分

本品主要成份為特立帕肽。

性狀

特立帕肽注射液：無色澄明液體。

適應症

本品適用於有骨折高發風險的絕經後婦女骨質疏鬆症的治療。本品可顯著降低絕經後婦女椎骨和非椎骨骨折風險，但對降低髖骨骨折風險的效果尚未證實。

規格

特立帕肽注射液：20μg：80μl，2.4ml/支。

用法用量

本品不同劑型、不同規格的用法用量可能存在差異，請閱讀具體藥物說明書使用，或遵醫囑。特立帕肽注射液：1、本品推薦劑量為每日皮下注射20μg，注射部位應選擇大腿或腹部。2、應指導患者使用正確的注射方法。患者也可參閱本品所附的使用手冊來正確的使用注射筆。3、本品總共治療的最長時間為24個月。病人終身僅可接受一次為期24個月的治療。4、如果膳食不能滿足需要，患者應當補充鈣和維生素D。5、停止使用本品治療後，患者可以繼續其它骨質疏鬆治療方法。6、腎功能不全患者：本品不得用於嚴重腎功能不全患者。有中度腎功能不全患者應慎用本品。7、肝功能不全患者：未在肝功能不全患者中進行研究，應在醫生指導下慎用。8、兒童及開放性骨骺的青少年：尚無本品在小於18歲的青少年中應用的經驗。本品不得用於小於18歲的青少年和開放性骨骺的青年。9、老年用藥：無需根據年齡調整劑量。10、注射筆使用指南：注射筆的詳細操作圖示和注射指導請參見本品包裝盒中所附“注射筆使用手冊”。11、重要提示：使用本注射筆前請仔細閱讀“注射筆使用手冊”，如果不完全按照使用手冊操作可能會出現劑量錯誤、注射筆損壞或者發生感染。12、本品為預裝筆式注射器，每支筆僅限一名患者使用。每次注射需使用新的無菌注射針頭。包裝盒內附有注射筆的使用手冊。本品不含針頭。可以使用胰島素注射筆用針頭。每次注射後，本品應放回冰箱內儲存。13、如果溶液混濁、有色或有顆粒則不得使用。14、注射筆的使用請參見注射筆使用手冊。15、未使用過的產品和廢棄物的處置請遵循當地規定。

臨床應用及指南

1、錢一飛，王穎，王旭透過血塞通片聯合特立帕肽治療老年骨質疏鬆症的臨床研究，得出結論血塞通片聯合特立帕肽治療老年骨質疏鬆可提高患者骨密度，改善相關骨代謝指標，安全有效，值得臨床推廣應用。（[J].藥物評價研究，2020，43(07):1347-1350.）2、高倩，陳雲霞，代嘉等透過研究特立帕肽聯合雷洛昔芬對絕經後骨質疏鬆症患者骨代謝異常的改善效果，得出結論特立帕肽聯合雷洛昔芬對絕經後骨質疏鬆症患者骨代謝異常改善效果顯著，能緩解患者骨痛，提高生活質量，預防骨折發生。（[J].疑難病雜誌，2020，19(03):257-260+265.）3、呂粉榮透過特立帕肽聯合仙靈骨葆治療骨質疏鬆症的效果及對患者骨密度水平的影響分析，得出結論仙靈骨葆聯合特立帕肽治療方式在此研究中比僅用特立帕肽治療的作用更佳，對於提高患者骨密度水平具有較為理想的效果。（[J].智慧健康，2020，6(08):195-196.）

不良反應

1、在特立帕肽臨床試驗中，本品和安慰劑組中分別有82.8%和84.5%的患者報告至少一種不良反應。在接受本品治療的患者中最常報告的不良反應有噁心，肢體疼痛，頭痛和眩暈。2、下列為在治療骨質疏鬆的臨床研究中和產品上市後，與使用特立帕肽相關的不良反應。不良反應發生頻率的定義如下：非常常見（≥1/10），常見（≥1/100且1/10），不常見（≥1/1000且1/100），罕見（≥1/10000且1/1000），非常罕見（1/10000）和未知（尚不能從已有資料估計）。（1）檢查：體重增加、心臟雜音、鹼性磷酸酯酶升高（不常見）。（2）心臟異常：心悸（常見）。心動過速（不常見）。（3）血液和淋巴系統異常：貧血（常見）。（4）神經系統異常：眩暈、頭痛、坐骨神經痛（常見）。昏厥（未知）。（5）耳和迷走神經異常：眩暈（常見）。（6）呼吸，胸廓和縱隔異常：呼吸困難（常見）。肺氣腫（不常見）。（7）胃腸道異常：噁心、嘔吐、食管裂孔疝，胃食管返流疾病（常見）。痔疾（不常見）。（8）腎臟及泌尿系統異常：尿失禁、多尿症、尿頻、尿急（不常見）。腎衰竭/腎損害（未知）。（9）面板及皮下組織異常：出汗增加（常見）。（10）肌肉骨骼和結締組織異常：①非常常見：肢體疼痛。②常見：肌肉痛性痙攣。③不常見：肌痛、關節痛。④未知：背部痙攣/疼痛（曾有在注射後數分鐘內發生的嚴重背部痙攣或疼痛的報告）。（11）代謝及營養異常：①常見：高膽固醇血癥。②不常見：血鈣高於2.76mmo/L，高尿酸血癥。③罕見：血鈣高於3.25mmol/L。（12）血管病症：低血壓（常見）。（13）全身性和注射部位異常：①常見：疲乏、胸痛、無力，注射部位一過性輕微反應，包括：疼痛、腫脹、紅斑、區域性擦傷、瘙癢和注射部位輕微出血。②不常見：注射部位紅斑、注射部位反應。③罕見：注射後短時間內可能發生的過敏反應：急性呼吸困難/面部水腫、全身性蕁麻疹、胸痛、水腫（主要為外周）。（14）神經系統異常：抑鬱（常見）。3、在臨床試驗中，下列反應的報告率與安慰劑相比≥1%：眩暈、噁心、肢體疼痛、頭暈、抑鬱、呼吸困難。4、本品升高血清尿酸濃度。在臨床試驗中，使用本品組中有2.8%的患者血清尿酸濃度高於正常水平的上限，安慰劑組中有0.7%的患者高於上限。然而，高尿酸血癥沒有導致痛風，關節痛或尿石症發生率的增加。在一項大型的臨床試驗中，接受本品治療的患者中，在2.8%的女性中檢測到與特立帕肽有交叉反應的抗體。通常情況下，在接受本品治療12個月後初次檢測到抗體並在治療停止後抗體消失。沒有超敏反應和過敏性反應發生的證據，並且對血鈣和骨礦物質密度（BMD）的反應也沒有影響。5、在中國進行的臨床試驗研究是一項Ⅲ期的開放、多中心、活性藥對照、隨機的非住院患者的臨床研究，在24周的治療期中對特立帕肽（20μg/天）和降鈣素（200IU/天）治療男性和絕經後婦女骨質疏鬆症進行比較，共入組364名患者（女性329名，男性35名）。出現一例可能與藥物有關的心肌梗死。

禁忌

1、對特立帕肽或本品任何輔料過敏者。2、妊娠及哺乳期婦女。3、高鈣血癥患者。4、嚴重腎功能不全患者。5、除原發性骨質疏鬆和糖皮質激素誘導的骨質疏鬆以外的其他骨骼代謝疾病（包括甲狀旁腺功能亢進和Paget’s病）。6、不明原因的鹼性磷酸酯酶升高。7、之前接受過外照射或骨骼植入放射性治療的患者。8、本品的治療範圍應排除骨惡性腫瘤或伴有骨轉移的患者。

注意事項

1、血鈣正常的患者注射特立帕肽後發現血鈣濃度有一過性的輕微升高。血鈣濃度在注射每劑特立帕肽後4到6小時之間達到峰值並在16到24小時內回到基線水平。在治療過程中不需要進行血鈣的常規監測。因此如果需要從患者中採集血樣，應在本品最近一次注射16小時後進行。2、本品可能導致尿鈣排洩量的輕微升高，但在臨床試驗中高鈣尿的發生率與安慰劑相比沒有差異。3、尚未進行本品在活動性尿石症患者中應用的研究。因為本品有加重這種症狀的可能，所以在活動性或新發尿石症患者中應慎用本品。4、在本品的短期臨床研究中，有獨立偶發的一過性直立性低血壓發作的報告。典型的報告為在注射4小時後發生並在幾分鐘至數小時後自行恢復。一過性直立性低血壓發生於最初幾次給藥時，患者處於俯臥位後可緩解並且不妨礙繼續治療。中度腎功能不全的患者應慎用本品。肝功能不全患者應在醫生指導下慎用。5、包括絕經前婦女在內的青年人群中應用本品的經驗有限。在這類患者中只有獲益明顯大於風險時才考慮使用本品。6、有生育能力的婦女應在使用本品時採取有效的避孕措施。如果懷孕則應停止使用本品。7、對大鼠的研究提示特立帕肽長期給藥會使骨肉瘤發生率增加。在上市後的階段，發生骨腫瘤和骨肉瘤的病例報道很少。其與FORSTEO使用的因果關係尚不清楚。骨肉瘤的長期監測研究正在進行。在獲得更多的臨床資料之前給藥時間不應超過推薦的24個月。8、對駕駛和操作機器的影響：未進行本品對駕駛和操作機器影響的研究。然而，在部分患者中觀察到瞬時的直立性低血壓或眩暈。這些患者應在症狀消失後開車或操作機器。

藥物相互作用

1、已進行本品與雙氫氯噻嗪的藥效相互作用研究，未發現有臨床意義的相互作用。2、本品與雷洛昔芬或激素替代治療合用不會改變本品對血鈣或尿鈣的作用，也不改變其臨床不良反應。3、在一項對15位每天使用地高辛至穩態水平的健康受試者的研究中，本品單劑量不會改變地高辛對心臟的作用。然而，有零星病例報告提示，高血鈣可能導致患者洋地黃中毒。由於本品能瞬時提高血鈣水平，因此使用洋地黃的患者應慎用本品。

藥物過量

1、體徵和症狀：在臨床試驗中沒有藥物過量的報告。本品曾單次給藥高達100μg和重複給藥高達60μg/天長達6星期。藥物過量的效應可能包括遲發性高血鈣症和直立性低血壓風險。也可能發生噁心、嘔吐、頭暈和頭痛。2、基於上市後自發報告的藥物過量經驗：在上市後自發報告中，曾有數例給藥錯誤—將注射筆中全部注射液（高達800μg）一次性注射的報告。報告的一過性反應包括噁心、虛弱/精神萎靡和低血壓。在一些病例中，藥物過量沒有導致不良反應。沒有本品過量而導致死亡的報告。

藥理作用

1、內源性甲狀旁腺激素（PTH）由84個氨基酸組成，是骨骼和腎臟中鈣和磷酸鹽代謝的主要調節因子。本品（rhPTH（1-34））是人內源性甲狀旁腺激素的活性片段（1-34）。PTH的生理學作用包括直接作用於成骨細胞刺激骨骼形成，間接增加腸道鈣的吸收，增加腎小管鈣的重吸收和增強磷酸鹽在腎臟的排洩。2、本品是骨形成劑，用於治療骨質疏鬆。本品對骨骼的作用依賴於系統暴露模式。每天一次注射本品可透過優先刺激成骨細胞活性（相對於破骨細胞活性），增加新骨在松質骨和皮質骨表面的積聚。

毒理作用

1、遺傳毒性：本品在標準組合試驗中未顯示出遺傳毒性。2、生殖毒性：本品在大鼠、小鼠和家兔中未顯示致畸作用。每日給予懷孕大鼠或小鼠30至1000μg/kg特立帕肽，未發現嚴重反應。然而，每日給予懷孕家兔3至100μg/kg本品，發現胚胎再吸收和胎仔數減少。家兔中觀察到的胚胎毒性可能是因為與齧齒類動物相比，家兔對PTH對血鈣離子的作用更加敏感所致。3、致癌性：（1）在344只Fischer大鼠中進行了兩項致癌性的生物學測定。在第一項研究中，雄性和雌性大鼠從出生2個月開始，每天給予特立帕肽5、30或75mg/kg/天皮下注射共24個月。這些劑量造成的全身暴露量分別高出人體使用劑量20mg/kg/天時觀察到全身暴露量的3倍、20倍和60倍（根據AUC的比較）。特立帕肽治療造成雄性和雌性大鼠出現劑量相關的骨肉瘤發病率增加，骨肉瘤是一種罕見的惡性骨腫瘤。在各個劑量均觀察到骨肉瘤的發生，在大劑量組大病率達到了40%-50%。特立帕肽也造成了雌雄大鼠的骨母細胞瘤和骨瘤發病率出現劑量相關的增加。在未處理的對照組沒有觀察到骨肉瘤、骨母細胞瘤或骨瘤。在大鼠的骨腫瘤發生與骨量和區域性成骨細胞大量超常增生有關。（2）第二項研究開展了2年，以確定治療時間和動物的年齡對骨腫瘤發生的影響。出生2個月到26個月的雌性大鼠接受了5mg/kg和30mg/kg劑量的藥物皮下注射治療（據AUC的比較，該劑量相當於在20mg劑量時人類暴露量的3-20倍）。該研究顯示，骨肉瘤、骨母細胞瘤和骨瘤的發生是具有劑量和暴露時間的依賴性。出生2個月的未成熟大鼠接受用30mg/kg/天治療24個月，以及5mg/kg/天或30mg/kg/天持續6個月的治療中均觀察到骨腫瘤的發生。當出生6個月的成熟大鼠接受30mg/kg/天治療共6個月或20個月時，也觀察到骨腫瘤的發生。而出生6個月的成熟大鼠接受5mg/kg/天治療6個月或20個月時未檢出腫瘤。結果並沒有顯示出在成熟和未成熟大鼠之間存在與特立帕肽的治療相關的骨腫瘤形成的易感性差異。這些動物研究中的結果與人類的相關性尚未確定。4、其他：動物研究顯示，嚴重減少的肝臟血流量使暴露於主要清除系統（枯否細胞）的PTH減少，從而使PTH（1-84）的清除量也相應減少。

藥代動力學

本品經肝臟消除並且可在肝外清除（女性約為62L/hr，男性約為94L/hr），分佈容積約為1.7L/kg。皮下給藥時本品的半衰期約為1小時，這反映了從注射部位吸收所需要的時間。尚未進行本品代謝和排洩的研究，但甲狀旁腺激素的外周代謝主要是在肝臟和腎臟中進行。

貯藏方法

1、產品應在2℃-8℃的冷藏條件下避光儲存。注射筆應在使用後立即放回冰箱。不得冷凍。2、不得將注射筆在安裝有針頭的狀態下貯藏。3、本品在使用期內的化學、物理及微生物穩定性試驗的資料，支援在2-8℃貯藏，使用28天的有效期。一旦開始使用，本品於2-8℃最多可貯存28天。如超出上述儲存時間和儲存條件下使用本品，由使用者負責。

有效期

24個月，一旦開始使用，於2-8℃最多可貯存28天