琥珀酸普蘆卡必利片 - 西藥

琥珀酸普芦卡必利片，西药名。为胃肠促动药。用于治疗成年女性患者中通过轻泻剂难以充分缓解的慢性便秘症状。

成分

本品主要成分為琥珀酸普蘆卡必利。

性狀

本品為薄膜衣片，除去包衣後顯白色或類白色。

適應症

本品適用於治療成年女性患者中透過輕瀉劑難以充分緩解的慢性便秘症狀。

規格

（1）1mg；（2）2mg。（以普蘆卡必利計）。

用法用量

1、口服，餐前餐後均可。2、成人：每日1次，每次2mg。3、老年患者（>65歲）：起始劑量為每日1次，每次1mg，如有需要，可增加至每日1次，每次2mg。4、兒童及青少年：不建議兒童及小於18歲的青少年使用本品。5、腎功能障礙患者：嚴重腎功能障礙患者（GFR<30mL/min/1.73m²）的劑量為每日1次，每次1mg。輕到中度腎功能障礙患者無需調整劑量。6、肝功能障礙患者：嚴重肝功能障礙患者的劑量為每日1次，每次1mg。輕到中度肝功能障礙患者無需調整劑量。考慮到本品促動力的特有作用機制，其每日劑量超過2mg時，可能不會增加療效。如本品治療4周後無效，應該對患者進行重新評估，並重新考慮繼續治療是否有益。本品在長達3個月的雙盲安慰劑對照研究中證明具有良好療效。若延長療程，應定期評估患者是否獲益。

不良反應

1、在14個雙盲安慰劑對照的臨床研究中，約2700名慢性便秘患者在對照臨床研究中使用過本品。其中約1000名患者接受每天2mg的治療，約1300名患者接受每天4mg的治療。在臨床研發計劃中，本品總暴露量超過2600患者-年。2、最常報告的與藥物治療相關的不良反應為頭痛及胃腸道症狀（腹瀉、腹痛或噁心），各自的發生率約為20%。這些不良反應大多發生在治療初期，通常在繼續用藥數日後可消失。其他不良反應偶有報告。大多數不良反應均為輕至中度。3、所有雙盲研究中共有564例老年慢性便秘患者（≥65歲）接受了本品治療。與較年輕年齡組類似，接受本品治療的老年患者的最常見不良反應是胃腸道症狀（腹瀉、腹痛或噁心）和頭痛。與安慰劑組相比，未觀察到藥物治療組的不良事件發生率的升高具有臨床意義。4、對照臨床研究中，按照下列頻率對使用治療劑量（2mg）本品所發生的不良反應進行報告：很常見（≥1/10）、常見（≥1/100至＜1/10）、少見（>1/1,000至＜1/100）、罕見（>1/10,000至＜1/1,000）和非常罕見（≤1/10,000）。在各個頻率分組內，不良反應嚴格按遞減順序列出。頻率的計算基於安慰劑對照的臨床研究資料。（1）營養及代謝疾病：少見：食慾減退。（2）神經系統疾病：很常見：頭痛。常見：頭暈。少見：震顫。（3）心血管疾病：少見：心悸。（4）胃腸道疾病：很常見：噁心、腹瀉、腹痛。常見：嘔吐、消化不良、直腸出血、胃腸脹氣、腸鳴音異常。（5）腎臟及泌尿系統疾病：常見：尿頻。（6）全身及給藥部位情況：常見：疲勞。少見：發熱、全身乏力。（7）第一天治療後，噁心和腹瀉在藥物組治療期間發生率更高，但無明顯差別（藥物組和安慰劑組之間發生率的差異在1%-3%之間），其它大多數常見的不良反應在藥物組和安慰劑組中發生率相似（兩組間差異小於1%）。（8）在使用安慰劑治療、使用1mg本品治療、使用2mg本品治療及使用4mg本品治療的患者中，報告出現心悸的比率分別為0.7%、1.0%、0.7%及1.9%，大多數患者未停止使用本品。與任何新出現的症狀一樣，患者應及時向醫生反映新發心悸的情況。

禁忌

1、對本品活性成分或任何輔料過敏的患者。2、腎功能障礙需要透析的患者。3、由於腸壁結構性或功能性異常引起的腸穿孔或梗阻、機械性腸梗阻、嚴重腸道炎性疾病，如克羅恩病、潰瘍性結腸炎和中毒性巨結腸/巨直腸的患者。4、近期接受過腸部手術的患者。

注意事項

1、使用本品治療之前，需要徹底瞭解患者病史及檢查情況，以排除繼發性原因導致的便秘，並確定患者在至少6個月時間內使用輕瀉劑而無法達到充分緩解。2、雖然輕瀉劑在關鍵性臨床試驗中被用作臨時急救緩解性用藥，但尚未評估本品聯合輕瀉劑的安全性和有效性。3、本品的有效性和安全性僅在慢性功能性便秘治療中得到證明。尚未評估本品用於存在繼發原因的便秘患者中的有效性和安全性，包括內分泌疾病、代謝性疾病和神經性疾病引起的便秘，因此不建議這些患者使用本品。尚未證實本品對藥物相關性便秘的有效性和安全性，其中包括由於阿片類藥物導致的繼發原因的便秘，因此不建議此類患者使用本品。4、腎臟排洩是本品清除的主要途徑。建議嚴重腎功能障礙患者的給藥劑量降為1mg。5、如果患者用藥期間出現心悸，應諮詢醫生。6、未對本品在患有嚴重及臨床不穩定的伴隨疾病的患者（如肝臟、心血管或肺臟疾病、神經或精神疾病、癌症或AIDS及其他內分泌疾病）進行研究。當向這些患者處方本品時，應該謹慎。應特別慎用於有心律失常或缺血性心血管病病史的患者。7、使用本品時，如發生嚴重腹瀉，口服避孕藥的效果可能會降低，建議採取其它避孕方法，以預防可能發生的口服避孕失敗。8、肝功能障礙不太可能對本品的代謝及暴露量產生有臨床意義的影響。建議嚴重肝功能障礙患者的起始給藥劑量為1mg。9、片劑中含乳糖一水合物。患有半乳糖不耐受、Lapp乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良等罕見遺傳性疾病的患者，不得服用本品。10、正在服用已知可引起QTc延長的藥物治療的患者應慎用本品。11、尚未進行本品對駕駛及操控機器能力影響的研究。使用本品，特別是在用藥第一天，可引起頭暈和疲乏，可能對駕駛及操控機器產生影響。12、未觀察到本品與食物的相互作用。13、請置於兒童不易拿到處。14、孕婦及哺乳期婦女用藥：（1）妊娠期間使用本品的臨床經驗有限。儘管在臨床研究中發現有自然流產的病例，但由於同時存在其它危險因素，尚不能確定本品與自然流產之間的相關性。動物研究中，未發現本品對妊娠、胚胎/胎兒發育、分娩及出生後發育有直接或間接的有害影響。不建議在妊娠期間使用本品。育齡女性在使用本品期間應採用有效的避孕方法。（2）哺乳期婦女：普蘆卡必利會在母乳中分泌。預計在治療劑量下服用本品時，母乳餵養對新生兒/嬰兒沒有影響。但由於缺乏人體資料，不建議在哺乳期間使用本品。（3）動物研究顯示本品對雌性或雄性動物生育力沒有影響。15、兒童用藥：目前該方面的臨床資料較少，因此不建議兒童及小於18歲的青少年使用本品。16、老年用藥：大於65歲的老年患者起始劑量為1mg，如有需要，可增加至2mg。17、藥物過量：在一項針對健康受試者的研究中，當以每日一次20mg（推薦治療劑量的10倍）的本品進行治療時，對本品仍具有良好的耐受性。藥物過量可能會導致由藥品已知藥效作用放大所致的症狀，包括頭痛、噁心和腹瀉。本品藥物過量時，無特異的治療方法。如果發生藥物過量，必要時患者應該接受對症治療，或使用支援性的醫療措施。如有需要，可治療由腹瀉或嘔吐引起的液體大量流失而導致的電解質紊亂。

藥物相互作用

1、體外資料表明，普蘆卡必利發生藥物相互作用的可能性低，治療濃度的普蘆卡必利預計不會影響經CYP介導的合併用藥的代謝。儘管普蘆卡必利可能是P-糖蛋白（P-gp）的弱的底物，但其在臨床相關濃度上並不是P-糖蛋白抑制劑。2、酮康唑是一種有效的CYP3A4和P糖蛋白抑制劑，每日兩次，每次200mg酮康唑可使本品AUC增加大約40%。這種弱效應可能歸因於抑制了P-糖蛋白介導的腎臟轉運，並不具有臨床意義。在與其他P-糖蛋白抑制劑，如維拉帕米、環孢素A、奎尼丁及酮康唑聯合使用時，也可以觀察到類似程度的相互作用。本品也可能透過另一種腎臟轉運蛋白分泌。抑制與普蘆卡必利主動分泌有關的所有轉運蛋白（包括P-gp），理論上可能會使本品的暴露量增加75%。3、針對健康受試者的研究顯示，本品對華法林、地高辛、乙醇、帕羅西汀及口服避孕藥的藥代動力學沒有臨床意義的影響。在與本品同時給藥期間，發現紅黴素的Cmax升高40%，AUC_24h升高28%，其作用機制未完全明確，升高不具有臨床意義。治療劑量的丙磺舒、西咪替丁、紅黴素及帕羅西汀不影響本品的藥代動力學。4、由於其作用機制，使用阿托品類藥物可能會降低本品對5-HT₄受體的介導作用。

藥理作用

普蘆卡必利是一種二氫苯並呋喃甲醯胺類化合物，為選擇性、高親和力的五羥色胺（5-HT₄）受體激動劑，具有促腸動力活性。體內外研究結果顯示，普蘆卡必利可透過5-HT₄受體啟用作用來增強胃腸道中蠕動反射和推進運動模式。

毒理作用

1、安全藥理學：（1）麻醉豬靜脈給藥後可見心率和血壓輕微升高，清醒犬靜脈給藥後可見血壓升高，但麻醉犬或清醒犬經口給藥達到相似血藥濃度時均未見類似現象。（2）普蘆卡必利濃度高達1μM（相當於人體治療劑量時血藥濃度7.5ng/mL的49倍）時未影響hERG-轉染HEK293或COS-7細胞中的IKr電流，對IKr電流抑制作用的EC50值為4.1-22μM（200-1100倍人體治療血藥濃度）。兔和犬浦肯野纖維、兔心臟和豚鼠乳頭肌等組織的離體試驗中，普蘆卡必利濃度高達1μM時對動作電位時程未見影響。靜脈注射普蘆卡必利可引起清醒犬和麻醉豬收縮壓和舒張壓升高，但在普蘆卡必利濃度相當於人體治療血藥濃度時未見其它相關的心血管作用。2、遺傳毒性：普蘆卡必利Ames試驗結果陽性、體外大鼠肝細胞程式外DNA合成試驗（UDS）結果陽性，小鼠淋巴瘤細胞試驗、人外周血淋巴細胞染色體畸變試驗、小鼠微核試驗、體內UDS試驗和體內轉基因BigBlue試驗結果均為陰性。3、生殖毒性：大鼠經口給予普蘆卡必利劑量高達20mg/kg時，生育力與早期胚胎毒性試驗及圍產期毒性試驗中未見明顯不良反應。生育力與早期胚胎毒性試驗中80mg/kg可延長交配前間隔和增加著床前丟失，可能與催乳素介導的作用相關；圍產期毒性試驗中80mg/kg可見妊娠子宮重量輕微降低和黃體數量的少量減少。胚胎胎仔發育毒性試驗中，大鼠和家兔經口給予80mg/kg，未見致畸作用或其它胚胎毒性，大鼠的暴露量（基於C_max）相當於人體的938倍，兔（基於AUC_0-24h）為38倍。在大鼠和犬中進行了給藥1周和1個月的新生動物/幼年動物毒性試驗，犬的無毒性反應劑量（NOAEL）為5mg/kg；但各劑量（5-80mg/kg）下均可見包括體重增量下降在內的影響。4、致癌性：（1）小鼠與大鼠普蘆卡必利兩年致癌性試驗中，小鼠劑量高達80mg/kg/天，大鼠劑量高達40（雌性）和80（雄性）mg/kg/天。小鼠在劑量80mg/kg/天（以AUC計，暴露量約為人最大臨床推薦日劑量時暴露量（MRHD）的200倍），可見乳腺腺癌發生率增加；無影響劑量為20mg/kg/天（以AUC計，約為MRHD的27倍）。大鼠試驗中，高劑量（以AUC計約為MRHD的45倍）時可見良性腺性嗜鉻細胞瘤、垂體腺瘤、胰腺腺瘤、肝細胞腺瘤（中及高劑量）以及甲狀腺濾泡瘤發生率增加；無影響劑量為5mg/kg/天（以AUC計約為MRHD的7倍）。（2）機制性研究顯示，普蘆卡必利高濃度下D₂受體拮抗作用可引起高催乳素血癥，這可能是造成小鼠和大鼠中的乳腺、垂體、胰腺和腎上腺腫瘤發生率增加的原因。高劑量下普蘆卡必利及其大鼠特異性代謝具有肝酶誘導作用，可能是造成大鼠肝臟和甲狀腺腫瘤發生率增加的原因。由於臨床研究中沒有觀察到血漿催乳素水平增加，且普蘆卡必利在人體中的代謝與大鼠差異極大，因此這些腫瘤的發現被認為臨床相關性較低。

藥代動力學

1、吸收：2mg的普蘆卡必利在單次口服給藥後被迅速吸收，在2-3小時內達到血藥濃度峰值（C_max），絕對口服生物利用度>90%，同時攝入食物不影響本品的口服生物利用度。2、分佈：本品分佈廣泛，穩態分佈容積（Vdss）為567升。本品的血漿蛋白結合率約為30%。3、代謝：代謝不是本品清除的主要途徑。在體外，透過人類肝臟代謝非常緩慢，僅有少量代謝產物。在一項放射標記的人體口服給藥研究中，在尿及糞便中回收了少量的八種代謝產物。主要代謝產物（R107504，透過O-甲基化和氧化形成，將羥基氧化成羧酸）佔給藥量不到4%。原型藥物佔了血漿中總放射性物質的大約85%，只有R107504是血漿中的一種微量代謝產物。4、排洩：在健康受試者中大部分藥物以原型排洩（在尿中大約為給藥量的60%，在糞便中約為6%），原型藥物的腎臟排洩涉及被動過濾和主動分泌。本品的血漿清除率平均為317ml/min，其終末半衰期約為1天。在3-4天內達到穩態。每日一次以2mg本品進行治療時，穩態血漿濃度的谷值和峰值分別為2.5ng/ml和7ng/ml。每日一次給藥後的累積比在1.9-2.3之間。普蘆卡必利的藥代動力學在治療劑量至超劑量（達20mg）範圍內均呈劑量相關性。在延長治療時，每日一次使用本品顯示出非時間依賴性動力學。5、特殊人群：（1）群體藥代動力學：彙總I期，II期及III期中的群體藥代動力學分析顯示，本品的總體表觀清除率與肌酐清除率相關，但年齡、體重、性別或種族對總體表觀清除率沒有影響。（2）老年患者：在每日一次1mg給藥後，本品在老年受試者中的峰濃度和AUC比年輕成人高26%-28%。這種效應可歸因於老年人的腎功能減退。（3）腎功能障礙：與正常受試者相比，本品在有輕度（Cl_CR50-≤79mL/min/1.73m²）和中度（Cl_CR25-≤49mL/min/1.73m²）腎功能障礙受試者中以2mg單次給藥後的血藥濃度，分別高出25%和51%。在嚴重腎功能障礙受試者中（Cl_CR≤24mL/min/1.73m²），血藥濃度是健康受試者的2.3倍。（4）肝功能障礙：非腎臟消除約佔總消除途徑的35%，本品2mg單次給藥後在中至重度肝功能障礙患者中的C_max和AUC與正常受試者相比平均高出10%-20%。（5）兒童患者：在年齡為4-12歲之間的兒科患者中以0.03mg/kg進行單次口服給藥後，本品的血藥峰濃度與成人2mg單次給藥後的血藥峰濃度相似，而遊離藥物的AUC較成人低30%-40%。遊離藥物的暴露量在整個年齡範圍內（4-12歲）類似。在兒科患者中，本品的平均終末半衰期約為19小時（範圍為11.6-26.8小時）。

貯藏方法

密閉，不超過30℃乾燥處儲存。

有效期

36個月