白蛋白結合型紫杉醇在胰腺癌治療中的應用

白蛋白結合型紫杉醇(nab-paclitaxel，Nab-p)是一種無溶劑的膠體懸浮液，其原理是藉助奈米技術，促使人血白蛋白、紫杉醇相互結合，兩者共同形成凝膠樣懸浮粒子^[1]。

白蛋白結合型紫杉醇的特點

這種新的紫杉醇劑型不同於以往藉助溶劑的傳統劑型，新劑型具有更好的水溶性，因此它也具有了幾個有利的藥代動力學特性：藥物分佈容積進一步增大，遊離藥物的比例增高，化療藥物在腫瘤部位濃度增高，相比其他紫杉醇製劑，Nab-p 的清除更高，不良反應更少^[2]，此外，這種特定的劑型還可以明顯降低輸注過程中過敏反應的發生，給藥前不需要使用地塞米松預處理^[3]。

白蛋白結合型紫杉醇抗腫瘤機制

紫杉醇是一種從短葉紅豆杉植物皮中提取的廣譜抗腫瘤化療藥物，主要作用於微管和微管蛋白系統，可促進微管蛋白裝配成微管，抑制微管的解聚，導致腫瘤細胞死亡。白蛋白結合型紫杉醇含紫杉醇 100 mg 及人血白蛋白約 900 mg。紫杉醇是藥物活性成分，人血白蛋白作為輔料起分散、穩定微粒和運載主藥作用。攜帶紫杉醇分子的白蛋白，通過與細胞膜上的白蛋白受體 gp60 結合，啟用細胞膜上的小窩蛋白，通過血管內皮細胞將紫杉醇轉移至腫瘤組織中，繼而進入腫瘤細胞內，發揮抗腫瘤作用。

 白蛋白結合型紫杉醇在胰腺癌治療中的應用

目前胰腺癌的輔助治療措施選擇有限，主要包括化療、放療、靶向治療等，其中化療是最主要的輔助治療手段^[2]。目前胰腺癌化療方案主要有吉西他濱(gemcitabine ，GEM)單藥、吉西他濱聯合厄洛替尼、5-氟尿嘧啶(5-FU)/亞葉酸鈣+奧沙利鉑+伊立替康聯合方案(FOLFIRINOX)、吉西他濱聯合紫杉醇等。白蛋白結合型紫杉醇聯合 GEM 在歐美作為一線治療胰腺癌已廣泛應用於臨床，但在國內鮮有報道^[4]。義大利的 APICE 研究發現在晚期轉移性胰腺癌的治療中，與吉西他濱單藥相比，吉西他濱聯合白蛋白結合型紫杉醇取得了良好的效果及更好的成本效益^[5]。

白蛋白結合型紫杉醇相關的研究

臨床研究發現，患者可以較好的耐受白蛋白結合型紫杉醇的治療，且通過和吉西他濱聯合使用，可以有效地將患者的中位無進展生存時間延長到 7.9 月，中位總生存期延長到 12.2 個月，同時還發現採用新的聯合療法可以將患者的 1 年生存率提高到 48%。此外他們還觀察到在接受白蛋白結合型紫杉醇治療的患者中約有 26 名患者的血清 CA19-9 指標降幅大於 70%^[6]。

還有臨床研究發現，接受 Nab-p+GEM 聯合用藥方案的患者總生存期較接受 GEM 單藥治療的患者顯著延長(中位總生存期：8.5 月 vs 6.7 月),1 年和 2 年生存率均明顯高於 GEM 單藥治療組(1 年：35% vs 22%；2 年：9% vs 4%)，Nab-p 聯合 GEM 方案，中位總生存期比吉西他濱聯合厄洛替尼方案提高 2.3 個月。雖然 Nab-p+GEM 聯合用藥方案的3 級/4 不良事件發生率高於 GEM 單藥治療方案(38% vs 27%)，發熱性中性粒細胞減少症(3% vs 1%)，疲勞(17% vs 7%)，腹瀉(6% vs 1%)，神經病變(17% vs 1%)^[2]，但其不良反應事件發生率顯著低於 FOLFIRINOX 方案。

白蛋白結合型紫杉醇導致的不良反應

主要不良反應為噁心嘔吐(48.1%)、疲勞(55.5%)、發熱(7.4%)、皮疹(3.7%)及周圍神經異常(11.1%) ; 嚴重不良反應主要為骨髓抑制，其中 3～4 級血液學毒性包括白細胞減少、血小板減少和血紅蛋白減少^[4]。

小結

由此可見，白蛋白結合型紫杉醇相對傳統劑型具有腫瘤部位濃度高、過敏反應發生率低、聯合其他藥物可延長患者生存時間等特點，可以改善胰腺癌化療的療效。

參考文獻

1. Desai N, Trieu V, Yao Z, et al.Increased antitumor activity, intratumor paclitaxel concentrations, and endothelial cell transport of cremophor-free, albumin-bound paclitaxel, ABI-007, compared with cremophor-based paclitaxel[J].Clin Cancer Res. 2006;12(4):1317–1324.
2. Kundranda, M.N. and J. Niu.Albumin-bound paclitaxel in solid tumors: clinical development and future directions[J].Drug Des Devel Ther, 2015. 9: p. 3767-77.
3. Gradishar WJ.Albumin-bound paclitaxel: a next-generation taxane[J].Expert Opin Pharmacother 2006; 7: 1041-1053.
4. 宋超,馮藝,範越等.白蛋白結合型紫杉醇聯合吉西他濱一線治療晚期胰腺癌的療效觀察[J].臨床腫瘤學雜誌,2016,21(07):642-645.
5. Lazzaro C, et al.An Italian cost-effectiveness analysis of paclitaxel albumin (nab-paclitaxel) + gemcitabine vs gemcitabine alone for metastatic pancreatic cancer patients: the APICE study[J].Expert Rev Pharmacoecon Outcomes Res, 2018. 18(4): p. 435-446.
6. VON HOFF D D，ＲAMANATHAN Ｒ K，BOＲAD M J，et al.Gemcitabine plus nab-paclitaxel is an active regimen in patients with advanced pancreatic cancer: A phase I /II trial[J].J Clin Oncol，2011，29( 34) : 4548-4554.