紫杉醇注射液 - 西藥

紫杉醇注射液，西药名。为抗肿瘤药。用于进展期卵巢癌的一线和后继治疗。淋巴结阳性的乳腺癌患者在含阿霉素标准方案联合化疗后的辅助治疗。转移性乳腺癌联合化疗失败或者辅助化疗6个月内复发的乳腺癌患者。非小细胞肺癌患者的一线治疗。艾滋病相关性卡波氏肉瘤的二线治疗。

成分

本品主要成分為紫杉醇。

性狀

本品為無色至淡黃色的澄明黏稠的液體。

適應症

本品用於：1、進展期卵巢癌的一線和後繼治療。2、淋巴結陽性的乳腺癌患者在含阿黴素標準方案聯合化療後的輔助治療。3、轉移性乳腺癌聯合化療失敗或者輔助化療6個月內復發的乳腺癌患者。4、非小細胞肺癌患者的一線治療。5、艾滋病（AIDS）相關性卡波氏肉瘤（Kaposi’ssarcoma）的二線治療。

規格

（1）5ml∶30mg（2）10ml∶60mg；（3）16.7ml∶100mg；（4）25ml∶150mg。

用法用量

注意：不提倡將未經稀釋的濃縮藥液接觸用於配製滴注溶液的增塑聚氯乙烯（PVC）器皿。為減少患者接觸到可能由聚氯乙烯的滴注袋或其他裝置釋出的DEHP塑膠物質（二-（2-乙基已基）鄰苯二甲酸脂，di-(（2-ethylhexy）phthalate）），稀釋後溶液應貯藏在玻璃瓶、聚丙烯瓶或（聚丙烯、聚烯烴類）塑膠袋，滴注時採用聚乙烯襯裡的給藥裝置。預防用藥：為了防止發生嚴重的過敏反應，接受本品治療的所有患者應事先進行預防用藥，通常在用本品治療之前12及6小時左右給予地塞米松20mg口服，或在用本品之前30-60分鐘左右靜脈滴注地塞米松20mg；苯海拉明（或其同類藥）50mg，在用本品之前30-60分鐘靜注，以及在注射本品之前30-60分鐘給予靜脈滴注西咪替丁（300mg）或雷尼替丁（50mg）。劑量：1、對卵巢癌患者，推薦使用下列療法：（1）對於未治療過的卵巢癌患者，推薦選擇使用下列療法，每3周1次。在選擇合適的療法前，應考慮其不同的毒性：靜脈滴注175mg/m²，滴注時間大於3小時，並給予順鉑75mg/m²；或者靜脈滴注135mg/m²，滴注時間大於24小時，並給予順鉑75mg/m²。（2）對於已經接受過化療的卵巢癌患者，目前劑量和方案有幾種，但最佳的劑量方案還不清楚。推薦治療方案為：靜脈滴注135mg/m²或者175mg/m²，每3周滴注1次，時間大於3小時。2、對乳腺癌患者，推薦使用下列療法：（1）對淋巴結陽性的乳腺癌的輔助治療方案是：劑量為175mg/m²，靜脈滴注大於3小時，每3周1次，4個療程，在含阿黴素的聯合化療後序貫使用，臨床研究中用的是阿黴素聯合環磷醯胺化療4個療程。（2）對初始化療失敗的轉移性疾病或者輔助化療6個月內出現復發的患者的有效治療方案為：175mg/m²，靜脈超過3小時滴注，每3周1次。3、對非小細胞肺癌患者推薦方案為：175mg/m²靜脈滴注，滴注時間大於3小時。每3周1次。4、對艾滋病相關性卡波氏肉瘤，推薦的治療方案為：135mg/m²，靜脈滴注，滴注時間大於3小時，每3周1次或者100mg/m²，靜脈滴注，滴注時間大於3小時（劑量強度為45-50mg/m²/week），每2周1次。在臨床研究中，每3周1次靜脈給予135mg/m²，滴注時間大於3小時的毒性比後者更大。另外，所有體能狀態較差的患者，使用了後一方案（每兩週靜脈給予100mg/m²，滴注時間大於3小時）。5、鑑於進展期的HIV患者均有免疫抑制，對這些患者推薦使用改良方案：（1）減少三種預防用藥中的地塞米松的劑量，用量為口服10mg（而不是20mg）。（2）只有當中性粒細胞計數至少為1000個/mm³時，才可首次或者再次使用本品治療。（3）對嚴重中性粒細胞減少症（中性粒細胞小於500個/mm³持續一週或更長）的患者，在後面的療程中紫杉醇的劑量減少20%。（4）臨床需要時使用G-CSF。（詳見CFDA藥品說明書修訂公告）

臨床應用及指南

1、馬小蓮、鄭德友、何吉慶透過進行貝伐珠單抗注射液聯合紫杉醇注射液和順鉑注射液治療卵巢癌的臨床研究，得出結論貝伐珠單抗注射液聯合紫杉醇注射液和順鉑注射液可提高卵巢癌化療中的臨床效果，能夠下調腫瘤標誌物表達，且未明顯增加藥物不良反應的發生率。（中國臨床藥理學雜誌，2018，34（23）：2697-2699+2703.）2、張旭紅、費小東透過進行用卡培他濱片聯合紫杉醇注射液對晚期乳腺癌患者進行化療的效果研究，得出結論用卡倍他濱片聯合紫杉醇注射液對晚期乳腺癌患者進行化療可有效控制其病情，降低其化療不良反應的發生率。（當代醫藥論叢，2018，16（21）：153-154.）3、汪玲莉透過進行紫杉醇注射液聯合順鉑注射液治療晚期卵巢癌的臨床研究，得出結論紫杉醇注射液聯合順鉑注射液雙途徑治療晚期卵巢癌的臨床療效確切，其能顯著提高3年生存率，且不增加藥物不良反應的發生率。（中國臨床藥理學雜誌，2018，34（17）：2039-2041.）

不良反應

1、過敏反應：發生率為39%，其中嚴重過敏反應發生率為2%。多數為Ⅰ型變態反應，表現為支氣管痙攣性呼吸困難，蕁麻疹和低血壓。幾乎所有的反應發生在用藥後最初的10分鐘。2、脫髮：發生率為80%。3、神經毒性：周圍神經病變發生率為62%，最常見的表現為輕度麻木和感覺異常，嚴重的神經毒性發生率為6%。4、心血管毒性：可有低血壓和無症狀的短時間心動過緩。30%有心電圖異常改變。5、肌肉關節疼痛：發生率為55%，發生於四肢關節，發生率和嚴重程度呈劑量依賴性。6、胃腸道反應：噁心，嘔吐，腹瀉和黏膜炎發生率分別為59%，43%和39%，一般為輕和中度。7、肝臟毒性：為ALT，AST和AKP升高。8、骨髓抑制：為主要劑量限制性毒性，表現為中性粒細胞減少，血小板降低少見，一般發生在用藥後8-10日。嚴重中性粒細胞發生率為47%，嚴重的血小板降低發生率為5%。貧血較常見。9、區域性反應：輸注藥物的靜脈和藥物外滲區域性的炎症。

禁忌

1、紫杉醇禁用於對紫杉醇或其他的以CremophorEL（聚氧乙基代蓖麻油）配製的藥物有過敏反應病史者。2、懷孕和哺乳期婦女禁用。3、對於那些基線中性粒細胞計數小於1500個/mm³的實體瘤患者，或者基線中性粒細胞計數小於1000個/mm³的AIDS相關性卡波氏肉瘤患者，不能使用紫杉醇。

注意事項

臨床應用時注意事項：1、紫杉醇必須在有化療經驗的內科醫生監督下使用。只有在配備足夠的診斷和治療裝置時，才有可能有效地控制併發症。2、治療前應先採用腎上腺皮質類激素（如地塞米松）、苯海拉明和H₂受體拮抗劑（如西咪替丁或雷尼替丁）治療（見【用法用量】）。無論是否預先用藥都可能發生致命的過敏反應。諸如潮紅、皮疹、面板反應、呼吸困難、低血壓、心動過速等輕微的症狀，可以不停止治療。但以需要救治的呼吸困難和低血壓、血管神經性水腫和全身性蕁麻疹為特徵的嚴重過敏性反應的發生率佔接受紫杉醇治療患者的2％-4％，這些反應可能是透過組胺的作用引起的，一旦發生需要立即停止紫杉醇的使用，並積極地進行對症治療。凡有過對紫杉醇嚴重過敏反應者禁用此藥。3、與鉑化合物聯合使用時，應當先用紫杉醇。4、骨髓抑制（主要是中性粒細胞缺乏症）與劑量和輸注時間的長短有關，是同一個方案的主要劑量限制性毒性反應，可能十分嚴重並導致感染髮生，為此要監測骨髓抑制的發生。中性粒細胞數的低谷時間中位數在第11天。紫杉醇不應用於中性粒細胞計數少於1500個／mm³的實體瘤患者（低於1000個/mm³的卡波氏肉瘤患者），在給予紫杉醇治療期間，應經常地檢查血細胞計數，直到中性粒細胞升到1500個/mm³（卡波氏肉瘤患者1000個/mm³以上），血小板計數升到>100，000個／mm³之後，才能開始紫杉醇的另一個治療週期。5、低血壓、心動過緩、高血壓等均可出現於紫杉醇治療過程中，但是通常不需要治療。偶爾會因為高血壓的初發或復發，紫杉醇治療不得不中斷或停止，具體由負責治療的醫生決定。建議紫杉醇治療中監測生命體徵，尤其是紫杉醇輸注的頭一個小時。除非患者出現嚴重的傳導異常，否則不需要持續的心電監護。紫杉醇治療期間發生嚴重傳導異常者2倍ULN的患者中，紫杉醇的毒性增強。這些患者使用紫杉醇時要慎重，需要考慮調整劑量。6、紫杉醇含無水乙醇。因此對所有的患者，都要考慮到乙醇可能會產生中樞神經系統影響和其他影響。對乙醇產生的影響，兒童可能比成年人敏感。7、配製時注意事項：（1）紫杉醇是一種細胞毒類抗癌藥物，與其他具有潛在毒性化合物一樣，在配製紫杉醇時必須加以注意，應當按照妥善的抗癌藥取放和處置規程進行處理。為了儘量降低面板暴露的風險，操作含有紫杉醇注射液的藥瓶時一定要戴上防滲手套。這包括臨床上、藥房、貯藏間和家庭醫療中的所有操作過程，包括開啟包裝和肉眼檢查，本單位內的運送以及配藥和給藥過程。（2）如果面板接觸紫杉醇溶液，應立即用肥皂和水徹底地清洗面板，一旦紫杉醇接觸粘膜，立即用水徹底沖洗。

藥物相互作用

1、在一個I期試驗中，使用紫杉醇遞增劑量（110-200mg/m²）和順鉑（50或75mg/m²）作序貫滴注，當紫杉醇在順鉑之後給予時，與紫杉醇在順鉑之前給予相比較，前者的骨髓抑制更為嚴重。來自這些患者的藥代動力學資料證明，當在先用順鉑之後再給予紫杉醇時，紫杉醇的清除率大約減低33%。2、紫杉醇與CYP3A4的底物以及作為CYP3A4底物/或抑制劑的蛋白酶抑制劑（利托那韋、沙奎那韋、印地那韋和那非那韋）之間的相互作用尚未經臨床研究證實。3、細胞色素P450同功酶CYP2C8和CYP3A4可促進紫杉醇的代謝。紫杉醇與CYP2C8和CYP3A4的已知底物、誘導劑（如，利福平、卡馬西平、苯妥英、依法韋侖、奈韋拉平）或抑制劑（如，紅黴素、氟西汀、吉非羅齊）合用時，紫杉醇的藥代動力學也會發生改變，應當慎重。4、許多藥物（酮康唑、異博定、安定、奎尼丁、地塞米松、環孢菌素、替尼帕甙、足葉乙甙、長春新鹼）在體外可以抑制紫杉醇代謝為6α-羥基紫杉醇，但是使用的濃度要超出體內正常的治療劑量。睪酮、17α炔雌二醇、視黃酸以及CYP2C8特異性抑制劑-橡黃素，在體外也能夠抑制6α-羥基紫杉醇的生成。5、文獻報道提示，當紫杉醇與阿黴素聯合使用時，可能會提高阿黴素（和它的活性代謝物阿黴素酮）的血藥濃度。並且發現用藥順序有影響，其特徵是紫杉醇在阿黴素“前”給藥時，以及輸注時間比推薦的輸注時間（紫杉醇輸注24小時，阿黴素輸注48小時）長時，發生的中性粒細胞減少和口腔炎更重。

藥物過量

1、尚無用於治療紫杉醇過量的藥物。用藥過量時最主要的可預測的併發症包括骨髓抑制，外周神經毒性及粘膜炎。2、兒童患者使用紫杉醇過量可能會導致急性酒精中毒（可能與接受過多的含有乙醇的紫杉醇溶媒有關）。

藥理作用

1、紫杉醇是一種抗微管劑，透過促進微管蛋白二聚體的聚合並阻止其解聚而達到穩定微管的作用，從而抑制了對於分裂間期和有絲分裂期細胞功能至關重要的微管網的正常的動態重組。另外，在整個細胞週期和細胞有絲分裂產生多發性星狀體時紫杉醇可導致微管“束”的排列異常，影響腫瘤細胞的分裂。2、紫杉醇的致癌性尚未進行研究。在體外試驗（人淋巴細胞染色體畸變）和哺乳動物在體內的（小鼠微核）試驗系統，已經證實紫杉醇的致突變性，然而紫杉醇在Ames試驗或CHO/HGPRT基因致突變試驗中並不誘導突變。

藥代動力學

1、在靜脈給藥，紫杉醇在血漿中的濃度呈現為一個雙相性降低曲線，其第一個快速的下降相表示藥物分佈到周邊室和被消除，後一個時相表示藥物相對低速地流出周邊室。2、在卵巢癌患者Ⅲ期臨床隨機化的研究中測定了紫杉醇靜脈給藥後的藥代動力學引數，紫杉醇劑量135mg/m²，3小時滴注或劑量175mg/m²24小時滴注結果見CFDA藥品說明書修訂公告。3、結果表明，在給予紫杉醇24小時靜脈滴注時，將劑量從135mg/m²增高至175mg/m²（劑量增加30%），藥物峰濃度（C_max）增加87％，而曲線下面積(AUC_0-∞)則按比例增加。然而，在使用3小時的靜脈滴注時，也將劑量增高30％，峰濃度和曲線下面積則依次地增加68％及89％，在使用24小時的紫杉醇靜脈滴注時，穩態時的平均表現分佈容積數值為227-688L／m²,表示紫杉醇大量分佈在血管外／或大量的組織結合。4、在成年癌症患者的I期及Ⅱ期臨床試驗中評估了紫杉醇的藥代動力學。所用劑量為：單次用量15～135mg/m²，1小時靜脈滴注（n=15），30-275mg/m²，6小時靜脈滴注（n=36），200-275mg/m²，24小時靜脈滴注（n＝54）。在總清除率和分佈容積方面所得資料和Ⅲ期臨床研究的發現結果相符。尚未進行AIDS相關性卡波氏肉瘤患者使用紫杉醇的藥代動力學研究。5、使用紫杉醇濃度從0.1-50μg/ml的範圍做人血清蛋白結合率的體外研究，其蛋白結合率在89％-98％之間，紫杉醇的蛋白結合率不受西咪替丁、雷尼替丁、地塞米松或苯海拉明的影響。6、紫杉醇在人體的分佈尚未充分地闡明。將紫杉醇15-275mg/m²的劑量作1小時、6小時或24小時的靜脈滴注後，在尿中獲得的原型藥物累計總量的均值（及SD）佔給藥劑量的1.3％（0.5%）-12.6%（16.2%），這說明了大量的清除為非腎性清除。在5名患者中，3小時輸注225-250mg/m²劑量的放射性標記的紫杉醇，到120個小時，平均71%的放射性出現於糞便中，14%出現於尿中。放射性總清除量為劑量的56%-101%。平均5%放射性標記的紫杉醇出現於糞便中，其餘的為代謝產物，主要是6α-羥基紫杉醇。人肝微粒體和組織切片體外研究顯示，紫杉醇透過CYP2C8代謝，主要代謝為6α-羥基紫杉醇；透過CYP3A4代謝為兩個小的代謝產物，即3’-p-羥基紫杉醇和6α-3’-p-二羥基紫杉醇。7、在有不同程度肝功能的35例患者中對紫杉醇3小時輸注的體內過程和毒性進行了評價。與膽紅素正常的患者相比，劑量為175mg/m²時，紫杉醇在血清膽紅素異常但≤正常上限（ULN）2倍的患者血漿中的濃度升高，但毒性的發生率沒有明顯增加，嚴重程度沒有明顯加重。在血清總膽紅素>ULN2倍的5例患者中，即使在減量（110mg/m²）的情況下，重度骨髓抑制的發生率也較高，儘管差異沒有統計學意義，但是血漿濃度沒有升高。關於腎臟功能不全對紫杉醇體內過程的影響尚未進行研究。8、同時合用紫杉醇和其他藥物之間可能的藥物相互作用尚未正式研究。

貯藏方法

遮光，密閉，25℃以下儲存。

有效期

18個月

鑑別

在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峰的保留時間應與對照品溶液主峰的保留時間一致。

檢查

1、pH值：取本品1ml，加0.9%氯化鈉溶液稀釋至20ml，依法測定（通則0631），pH值應為3.0-5.0或5.4-7.4。2、有關物質：取本品適量，用乙醇定量稀釋製成每1ml中約含0.5mg的溶液，作為供試品溶液；精密量取適量，分別用乙醇定量稀釋製成每1ml中約含紫杉醇2.5μg、0.5μg的溶液，作為對照溶液（1）與對照溶液（2）；另取紫杉醇、三尖杉寧鹼（雜質Ⅰ）、7-表-10去乙醯基紫杉醇（雜質Ⅱ）與7-表紫杉醇（雜質Ⅲ）對照品適量，加乙醇溶解並稀釋製成每1ml含紫杉醇0.5mg、雜質Ⅰ、雜質Ⅱ各2.5μg與雜質Ⅲ為25μg的溶液作為系統適用性溶液。照髙效液相色譜法（通則0512）試驗，用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑，以乙腈-水為流動相進行梯度洗脫，初始流動相為乙腈-水（40：60），待紫杉醇主峰洗脫完畢後（約35分鐘），立即按下表進行線性梯度洗脫，流速為每分鐘1.5ml，柱溫為30℃；檢測波長為227nm。取系統適用性溶液與對照溶液（2）各10μl，分別注入液相色譜儀，系統適用性溶液色譜圖中紫杉醇峰與雜質峰之間的分離度應大於1.2，對照溶液（2）色譜圖中紫杉醇峰的訊雜比應不小於10。精密量取供試品溶液和對照溶液（1）各10μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。供試品溶液色譜圖中如有雜質峰，雜質I（雜質I峰面積乘以校正因子1.26）與其他單個雜質峰面積均不得大於對照溶液（1）主峰面積（0.5%），各雜質峰面積的和不得大於對照溶液（1）主峰面積的4倍（2.0%）。供試品溶液色譜圖中相對保留時間小於0.12的色譜峰和保留時間大於雜質Ⅲ峰的色譜峰忽略不計。時間（分鐘）乙腈（%）水（%）0 40 6025 80 2035 40 6045 40 603、水分：若pH值為5.4-7.4，取本品，照水分測定法（通則0832第一法2）測定，含水分不得過0.6%。4、細菌內毒素：取本品，加內毒素檢查用水稀釋製成每1ml中含紫杉醇0.15mg或更低濃度，依法檢查（通則1143），每1mg紫杉醇中含內毒素的量應小於0.40EU。5、其他：應符合注射劑項下有關的各項規定（通則0102）。

含量測定

1、用內容量移液管精密量取本品2ml，置100ml量瓶中，用乙醇稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液，照紫杉醇含量測定項下的色譜條件，精密量取10μl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取紫杉醇對照品，精密稱定，加乙醇溶解並定量稀釋製成每1ml中含紫杉醇約0.12mg的溶液，同法測定。按外標法以峰面積計箅，即得。2、本品為紫杉醇加適量助溶劑和穩定劑製成的滅菌溶液。含紫杉醇（C₄₇H₅₁NO₁₄）應為標示量的90.0%-110.0%。