小兒苯丙酮尿症：症狀、病因及如何治療

小兒苯丙酮尿症是一種因苯丙氨酸羥化酶基因突變引起苯丙氨酸羥化酶缺陷，導致苯丙氨酸代謝異常，造成血液及大腦中的苯丙氨酸濃度異常增高的疾病，主要引起中樞神經系統不可逆受損。
本病的發病率存在明顯的地區差異性。與其他地區相比，亞洲地區發病率相對較低：日本約 1/100000，我國約 1/11000；在美國約 1/15000；歐洲：土耳其約 1/2600，英國約 1/4500，愛爾蘭約 1/4500。
苯丙氨酸羥化酶的缺乏是主要病因。出生後未進行新生兒篩查及有本病家族史是主要危險因素。
目前主要根據血中苯丙氨酸濃度高低分為兩類：
- 經典型：血中苯丙氨酸濃度>1200 微摩爾/升；
- 非經典型：血中苯丙氨酸濃度≤1200 微摩爾/升。
患者主要表現為智力障礙、行為障礙、癲癇、溼疹、精神症狀等，以神經系統受損為主要表現。
飲食治療是本病的主要治療方法。長期堅持低苯丙氨酸或者無苯丙氨酸食物的攝入是治療的關鍵點和難點，但這對患者的長期預後起著至關重要的作用。
如果發現不及時，可對神經系統造成不可逆的損害。
出生後應常規進行本病的新生兒篩查，儘早發現，儘早治療，減輕對神經系統不可逆的損害。

哪些情況需要及時就醫？

如出現以下情況應及時就醫：

智力障礙：主要表現為理解能力、認知能力下降。
精神行為障礙：隨著年齡的增長，精神行為障礙會更加的明顯，可表現為憂鬱、孤僻、多動等。
癲癇：主要表現為點頭樣發作或者痙攣性發作。
溼疹：主要表現為許多粟粒樣大小的丘疹或者水皰，同時伴有劇烈的瘙癢，破潰時容易感染。

如出現以下情況應立即就醫或撥打 120：

呼吸困難
昏迷
持續抽搐

建議就診科室

兒科
內分泌科

醫生如何診斷小兒苯丙酮尿症？

當醫生懷疑是小兒苯丙酮尿症時，將通過臨床症狀、體徵、血液中苯丙氨酸濃度、新生兒篩查、智力測定、苯丙氨酸/酪氨酸比率增加值、口服四氫生物葉酸負荷試驗、腦電圖、一代基因測序技術以及二代基因測序技術等檢查一起來確診。

具體介紹相關檢查：

血中苯丙氨酸濃度：用於本病的分型指導。用 Guthrie 細菌抑制法測定，正常人的血苯丙氨酸濃度<120 微摩爾/升，120~1200 微摩爾/升為非經典型小兒苯丙酮尿症，>1200 微摩爾/升為經典型小兒苯丙酮尿症。
口服四氫生物葉酸負荷試驗：主要用於指導後期治療，判斷患者是否是四氫生物葉酸敏感者。
新生兒篩查：指標對所有出生後 72 小時內的活產新生兒進行血液檢查，使患兒得到早期診斷及治療，避免疾病帶來的嚴重危害。
腦電圖：約 80% 的患兒有腦電圖異常。此項檢查可明確癲癇發作的性質。
智力測定：評估智慧發育程度。

醫生可能詢問患者哪些問題？

出生後是否接受了常規的新生兒篩查？
父母或者直系兄弟姐妹是否患有類似的疾病？
大概什麼時候開始覺得孩子與同齡兒童不一樣的？主要表現在什麼方面？
父母是否是近親結婚？

患者可以諮詢醫生哪些問題？

這個治療效果好嗎？能否治癒？
治療費用貴嗎？
是否需要長期服用藥物？
平時生活應該注意什麼？
是否有後遺症？

日常需要嚴格按照營養治療，嚴格限制患者苯丙氨酸的攝入，但是同時予相應的營養支援，定期隨訪檢測，及時調整治療。

具體日常注意事項如下：

用藥注意事項：用藥期間可出現噁心、嘔吐、乏力等不良反應，一般都可忍受，若症狀嚴重應及時告知醫生。服用沙丙喋呤治療後，患者症狀緩解不明顯，及時於兒科即內分泌科門診就診，調整治療。
定期複查：剛開始更換食譜，需 3 天后複查血苯丙氨酸濃度，及時根據濃度調整飲食，後期至少 1 個月內複查血苯丙氨酸濃度，後期主要複查：血苯丙氨酸濃度、智力測定評估、肝腎功能、維生素 B₁₂、葉酸濃度、血常規、小便常規等專案。
飲食：推薦長期食用低苯丙氨酸或者完全去除苯丙氨酸的食物，這是治療本病的關鍵也是難點。如避免魚類、肉類、雞蛋、一般的麵包類等含高苯丙氨酸的食物，而西紅柿、蔬菜等含苯丙氨酸較低的食物是推薦食用的。
大小便管理：養成記錄患兒大小便次數、體量以及性狀的習慣，大便後立即用清水清洗臀部，並擦乾。
其他：
- 保持身體面板清潔衛生，避免面板溼疹、面板擦傷等；
- 關注患者精神行為、智力發展情況，及時就診和調整治療。

目前小兒苯丙酮尿症無法治癒，強調早期診斷、早期治療，目的是延緩疾病的進展及預防併發症。飲食治療為基礎，推薦食用低苯丙氨酸或者完全去除苯丙氨酸的食物。對於四氫生物喋呤敏感的患者可以聯用沙丙喋呤治療。

藥物治療

糖基化腸肽：作用是為人體提供除苯丙氨酸以外的其他必需氨基酸，如穀氨酸、酪氨酸等。
沙丙喋呤：作用是使苯丙氨酸羥化酶的結構維持穩定性，防止其失活或者降解。主要針對四氫生物喋呤敏感型苯丙酮尿症患者，許多國家目前仍處於臨床試驗階段。

其他治療方法

飲食治療：是本病的基礎治療，即食用低苯丙氨酸或者完全去除苯丙氨酸的食物。如避免魚類、肉類、雞蛋、一般的麵包類等高苯丙氨酸的食物，而西紅柿、蔬菜等含苯丙氨酸較低的食物是推薦食用的。同時要保證蛋白攝入量足夠，避免因低蛋白飲食引起營養不良。
酶替代治療：對苯丙氨酸羥化酶進行替代，維持苯丙氨酸的轉化過程，避免苯丙氨酸在體內蓄積。
基因治療：對苯丙氨酸羥化酶的缺陷基因進行修復，最終以達到治療目的。

疾病發展和轉歸

若不接受正規治療，可發展為智力障礙、腦性癱瘓、自閉症、癲癇，對患者生活質量造成嚴重影響，明顯降低生活質量。對壽命有影響。
經過早期正規治療後，大部分患者可以改善預後，避免神經系統不可逆的損傷，延緩疾病的整個程序。生活質量輕度影響。對壽命無明顯影響。

小兒苯丙酮尿症的主要病因是苯丙氨酸羥化酶缺乏，其他病因包括肝臟疾病、四氫生物喋呤生成缺陷等。

小兒苯丙酮尿症的常見原因有哪些？

苯丙氨酸羥化酶缺乏：這是小兒苯丙酮尿症最主要的原因。體內的苯丙氨酸不能進一步羥化為酪氨酸，導致血液及腦中的苯丙氨酸濃度異常升高。
四氫生物喋呤缺乏：四氫生物喋呤是苯丙氨酸羥化酶的一種輔酶，在整個酶促反應中起還原劑作用，因此它的缺失，會導致苯丙氨酸羥化過程障礙，引起苯丙氨酸濃度異常升高。

哪些人容易患小兒苯丙酮尿症？

有如下可變危險因素的人群，容易患該疾病：

父母是近親結婚：父母近親結婚，子女發生染色體基因異常的概率明顯增加。
過多食用富含苯丙氨酸的食物。

有如下不可變危險因素的人群，容易患該疾病：

有苯丙酮尿症家族史。

智力障礙、行為異常、癲癇、溼疹等症狀是小兒苯丙酮尿症最主要的症狀，隨著疾病的進展及年齡的增長，精神障礙和行為障礙會變得更加明顯。

小兒苯丙酮尿症的常見症狀有哪些？

小兒本病酮尿症常見的症狀包括：

智力障礙：主要表現為理解能力、認知能力下降。是小兒苯丙酮尿症最主要的臨床特徵，如不早期治療，隨著年齡增長，會愈加明顯。
癲癇：主要表現為點頭樣發作或者痙攣性發作。常出現在 18 個月以前，大概有 1/4 的患兒會出現這個症狀。
精神行為障礙：隨著年齡的增長，精神行為障礙會更加的明顯，可表現為憂鬱、孤僻、多動等。
溼疹：主要表現為許多粟粒樣大小的丘疹或者水皰，同時伴有劇烈的瘙癢，破潰時容易感染。
汗液、尿液散發鼠臭味。

小兒苯丙酮尿症可能會引起哪些併發症？

小兒苯丙酮尿症的進展過程，可能出現的常見併發症包括：

運動發育落後；
腦性癱瘓；
精神心理疾病：如自卑、自閉症。

本病的主要預防是接受新生兒篩查及避免近親結婚、進行產前診斷。

具體預防方法如下：

對於可改變的危險因素，預防方式如下：

新生兒進行苯丙酮尿症篩查。
避免近親結婚。
進行產前遺傳諮詢。
高危家族可做產前診斷。

對於不可改變的危險因素，如下方式也有助於疾病的預防或防止疾病復發：

有本病家族史的父母產前需接受產前診斷：行 DNA 分析或者檢測羊水中的喋呤濃度。