艾曲泊帕乙醇胺片 - 西藥

艾曲泊帕乙醇胺片，西药名。用于因血小板减少和临床条件导致出血风险增加的ITP患者。

成分

本品的主要成分為艾曲泊帕乙醇胺。

性狀

（1）25mg：本品為白色薄膜衣片，除去包衣後顯紅色至棕色；（2）50mg：本品為棕色薄膜衣片，除去包衣後顯紅色至棕色。

適應症

1、本品適用於既往對糖皮質激素．免疫球蛋白等治療反應不佳的成人（≥18週歲）慢性免疫性（特發性）血小板減少症（ITP）患者，使血小數升高並減少或防止出血。 2、本品僅用於因血小板減少和臨床條件導致出血風險增加的ITP患者。

規格

（1）25mg；（2）50mg。（按C₂₅H₂₂N₄O₄計算）

用法用量

1、應採用能使血小板計數達到並維持≥50.000/μl的最低劑量。基於用藥後血小板計數的反應進行個體化劑量調整。不得為了使患者血小板計數達到正常而使用本品。在臨床研究中，血小板計數通常在本品治療開始後1－2周內升高，在治療終止後1－2周內下降。 2、本品應空腹服用（餐前間隔1小時或餐後間隔2小時），應在以下產品使用前間隔至少2小時或使用後間隔至少4小時服用，包括抗酸藥、乳製品、或含有多價陽離子（如鋁、鈣，鐵，鎂，硒和鋅）的礦物質補充劑。不得將本品碾碎後混入食物或液體服用。 3、初始劑量方案（1）成人患者：本品的建議起始劑量為25mg（按C25H22N4O4計算，以下涉及艾曲泊帕乙醇胺片劑量的部分均為按C2sH2N4O4計算）每日一次。（2）肝功能損害患者應減量用藥。

不良反應

常見不良反應有頭痛、貧血、食慾減退、失眠、咳嗽、噁心、腹瀉、脫髮、瘙癢、肌痛、發熱、乏力、流感樣疾病、無力、寒戰和外周水腫。

禁忌

對艾曲泊帕乙醇胺或任何輔料過敏者禁用。

注意事項

1、肝毒性：本品可引起肝膽實驗室檢查異常、嚴重肝毒性和潛在致命性肝損傷。慢性成人ITP受試者接受本品治療的臨床研究中．觀察到血清丙氯酸氨基轉移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）和間接膽紅素升高（參見不良反應）。臨床研究表明，與白人相比，接受本品治療的ITP患者中，亞洲人種更頻繁報告肝膽實驗室檢查異常，符合藥物性肝損傷（DL）篩選標準的亞洲受試者比例高於白人受試者。這些結果大多為輕度（1-2級），具有可逆性，並且無提示肝功能損害的顯著臨床症狀。對成人慢性ITP患者進行的3項安慰劑對照研究中，安慰劑組1名患者和艾曲泊帕乙醇胺組的1名患者出現4級肝功能檢查異常。 2、開始本品治療前，測定血清ALT、AST和膽紅素水平，劑量調整期間每2周測定一次，達到穩定劑量後．每月測定一次。本品可抑制UDP葡萄糖醛酸基轉移酶（UGT）1A1和有機陰離子轉運多肽（OATP）1B1，可由此導致高間接膽紅素血癥。如果膽紅素水平升高，應進行膽紅素分類檢測。應在3-5天內複查並評價血清肝功能檢查異常。如果證實肝功能異常，則監測血清肝功能檢查指標，直至肝功能指標恢復正常、穩定或者恢復至基線水平。 3、如果肝功能正常患者中的ALT水平升高≥3xULN，或治療前氨基轉移酶升高患者中的ALT水平升高≥3x基線值（或＞5xULN．以較低者為準），併發生以下ALT改變情況，則應終止本品治療：（1）進展性，或持續≥4周，或伴直接膽紅素升高，或伴肝功能損害的臨床症狀或肝功能失代償證據肝病思者應慎用本品。有肝功能損害的ITP患者應採用較低劑量開始本品治療（參見用法用量）。（2）血栓形成/血栓栓塞併發症：血小板計數高於正常範圍時，理論上存在血栓形成血栓栓塞併發症風險。在TP患者中開展的艾乙醇胺臨床試驗顯示示、血小板計數低和正常時也觀察到血栓事件發生。（3）已知有血栓栓塞風險因素的患者，包括但不限於遺傳性（如因子VLeiden突變）或獲得性因素（如ATIII缺乏、抗磷脂綜合徵）、高齡、長期制動、惡性腫瘤、避孕和激素替代治療、手術／外傷、肥胖及吸菸，應慎用本品。為了降低發生血栓／栓塞事件的風險，不應以達到正常血小板計數作為本品的用藥目標。應嚴格遵守劑量調整指南維持目標血小板計數。應密切監測血小板計數，並在血小板計數過目標水平時考慮減少劑量或終止本品治療。（4）其他注意事項詳見說明書。 3、藥物過量：（1）體徵和症狀臨床試驗中，發生過一例用藥過量，受試者服用了5000mg艾曲泊帕乙醇胺。報告的不良事件包括：輕度皮疹、一過性心動過緩、乏力和氨基轉移酶升高。服藥後第2天至第18天之間所測的肝酶達到峰值，AST達正常值上限（ULN）的1.6倍，ALT達ULN的3.9倍，總膽紅素達ULN的2.4倍。服藥後第18天血小板計數為672，000/μL，血小板計數最大值為929，000/μL。治療後所有事件均緩解，無後遺症。（2）治療 ①用藥過量時，血小板計數可能過度升高，導致血栓形成／血栓栓塞併發症。如果發生用藥過量情況，應考慮口服含有金屬陽離子的製劑，如含鈣、鋁或鎂的藥品，與本品發生螯合，從而限制其吸收。密切監測血小板計數。根據用法用量建議重新開始本品治療。 ②因為本品經腎臟排除不顯著，且與血漿蛋白高度結合，故預計血液透析不能有效增加本品的消除。

藥物相互作用

如與其他藥物同時使用可能會發生藥物相互作用，詳情請諮詢醫師或藥師。

藥理作用

本品是一種口服生物可利用的、小分子血小板生成素（TPO）受體激動劑，可與人TPO受體的跨膜結構域相互作用，啟動訊號級聯反應，誘導骨髓祖細胞增殖和分化。

毒理作用

因TPO受體獨特的特異性，艾曲泊帕乙醇胺不刺激大鼠、小鼠或犬的血小板生成。因此，動物資料無法完全模擬本品在人體毒理研究中的作用。 1、遺傳毒性: 艾曲油帕乙醇胺Ames試驗、大鼠體內微核試驗和大鼠體內程式外DNA合成試驗（按Cmax計，大鼠給藥劑量相當於ITP患者在75mg/天劑量時暴露量的10倍）結果為陰性體外小鼠淋巴瘤試驗結果呈邊緣陽性（突變率升高小於3倍）。 2、生殖毒性: （1）生育力和早期胚胎髮育毒性試驗中，雌性大鼠經口給予本品10、20、60mg/kg/天（按AUC計，分別相當於TP患者75mg/天劑量時暴露量的0，8，2，6倍），劑量達20mg/kg/天時未影響雌性生育力，60mg/kg/天劑量時著床前後的胚胎丟失增加、胎仔體重降低，並具有母體毒性。雄性生育力試驗中，雄性大鼠經口給予本品劑量達40mg/kg/天（按AUC計，相當於ITP患者在75mg/天劑量時暴露量的3倍），未影響雄性生育力。（2）胚胎－胎仔發育毒性試驗中，妊娠大鼠經口給予本品10、20、60mg/kg/天，高劑量時胎仔體重降低，頸肋發生率輕度升高，並具有母體毒性，但是未觀察到大的結構畸形。妊娠兔經口給予本品30、80、150mgkg天（按AUC計，分別相當於ITP患者在75mg/天劑量時暴露量的0，04、0，3、0，5倍），未見胎仔毒性、胚胎致死性和致畸性。（3）固產期毒性試驗中，大鼠給予本品劑量達20mg/kg/天（按AUC計，相當於TP患者在75mg/天劑量時暴露量的2倍）時，對母體生殖功能和子代的發育未見不良影響，子代（F1）血漿中可檢測到艾曲泊帕乙醇胺，母體給藥後子代的血藥濃度升高。 3、致癌性： 2年致癌性試驗中，小鼠和大鼠分別經口給予本品達75mg/kg/天或40mg/kg/天（按AUC計，相當於ITP患者在75mg/天劑量時暴露量的4倍），未見致癌性。 4、其他：（1）體外試驗中本品具有光毒性，齧齒動物體內試驗中未觀察到面板或眼光毒性。（2）在齧齒類動物中檢測到給藥相關的白內障，且呈劑量和時間依賴性。按AUC計，以ITP患者75mg/天劑量時暴露量的6倍或以上劑量，對小鼠給藥6周後、對大鼠給藥28周後觀察到白內障。按AUC計，以ITP患者75mg/天劑量時暴露量的4倍或以上劑量，對大鼠給藥39周後觀察到白內障。

藥代動力學

將兩項研究中的8例ITP患者中收集的血漿艾曲泊帕乙醇胺濃度－時間資料與從群體PK分析中111例健康成人受試者，其中包括東亞受試者和非東亞受試者中收集的資料合併。提供了ITP受試者的血漿艾曲泊帕乙醇胺AUC₀_－_∞和C_max和估計值，東亞裔（即，日本、中國、合灣和韓國）患者的艾曲泊帕乙醇胺暴露量較高。

貯藏方法

30℃以下儲存，避免兒童接觸。

有效期

48個月