重組人促卵泡激素注射液 - 西藥

重组人促卵泡激素注射液，西药名。用于无排卵且对枸橼酸克罗米酚治疗无反应的妇女，也可用于严重缺乏促黄体激素和促卵泡激素的患者等。

成分

主要的成份為重組人促卵泡激素α（r-hFSH）。

性狀

本品應為無色澄明液體。

適應症

本品適用於1、無排卵（包括多囊卵巢綜合徵[PCOS]）且對枸櫞酸克羅米酚治療無反應的婦女。2、對於進行超排卵或輔助生育技術（ART），如體外受精一胚胎移植（IVF）、配子輸卵管內轉移（GIFT）和合子輸卵管內移植（ZIFT）的患者，用本品可刺激多卵泡發育。3、嚴重缺乏促黃體激素（LH）和促卵泡激素（FSH）的患者，即內源性的血清LH水平＜1.2IU/L的患者。推薦LH與FSH聯合使用以刺激卵泡的發育。

規格

（1）22μg（300IU）；（2）33μg（450IU）；（3）66μg（900IU）。

用法用量

1、使用本品應在具有治療生殖問題經驗的醫生監督下進行。本品用於皮下注射。凍乾粉應在使用前用所提供的溶劑稀釋。為了避免大體積注射，1ml溶劑最多可溶解3瓶凍乾粉。本品的使用劑量根據尿源性FSH使用劑量制訂，臨床使用證實了本品的每日劑量、用藥方案和監測步驟均與目前使用的尿源性FSH製劑一致。建議遵循下文所示的推薦起始劑量。對照性臨床研究顯示，本品與尿源性FSH相比，病人所需的平均累積使用劑量降低，平均治療時間縮短。因此認為，使用本品治療的藥物總劑量比尿源性FSH治療的常用藥物總劑量低一些更加適宜。這樣做不但能使卵泡發育得更最佳化，還能降低不必要的卵巢過度刺激發生的風險（見【臨床試驗】部分）。2、無排卵（包括多囊卵巢綜合徵【PCOS】）婦女：本品治療的目的是使單個格拉夫卵泡發育成熟，在注射人絨毛膜促性腺激素（hCG）後該卵泡能釋放出卵子。本品每日注射1次。有月經的患者，應在月經週期的前7日內開始治療。治療應根據患者反應的不同而實行個體化方案。療效可透過（i）超聲波檢查卵泡大小和／或（ii）雌激素水平評價。常用的劑量從每日5.5-11ìg（75-150IU）促卵泡激素開始，如有必要每7或14天增加2.75ìg（37.5IU）或5.5ìg（75IU），以達到充分而非過度的反應。每日的最大劑量通常不超過16.5ìg（225IU）。如果患者在治療4周後反應不充分，此週期應予放棄，並且在下一次治療時使用比上週期更高的起始劑量。當達到滿意的反應時，應在末次注射本品24-48小時後一次性注射hCG5000-10000IU。建議患者在注射hCG當日和次日進行性生活或進行官腔內授精（IUI）。如果反應過度，應停止治療，同時停用hCG（見【注意事項】）。在下一個週期以較低劑量重新開始治療。3、體外授精和其它助孕技術前進行卵巢刺激以促進多卵泡發育的婦女：通常超排卵方案從治療週期第2或第3天開始，每日注射本品11-16.5ìg（150-225IU）。以血清雌激素濃度和／或超聲波監測，直到卵泡發育充分為止。根據患者反應調整劑量，日劑量通常不高於33ìg（450IU）。患者一般會在治療的第10日獲得充分的卵泡發育（範圍介於5-20日之間）。在本品末次注射24-48小時後，一次性注射劑量為10000IU的hCG，以誘導卵泡的最終成熟。目前常用促性腺激素釋放激素（GnRH）激動劑降調節，以抑制內源性促黃體激素（LH）峰，達到控制LH基礎水平的目的。常用的方案是：在GnRH激動劑治療約2周後開始本品治療，然後二藥同時使用直至卵泡發育充分。例如，在使用2周的激動劑後，前7天每天給予本品11-16.5μg（150-225IU），然後根據卵巢反應調整劑量。IVF經驗表明，最初四次治療的成功率保持穩定，之後成功率開始降低。4、預充注射筆的使用和處理方法：本品的針管不能拆卸。首次開啟後28天內不用的溶液應給予丟棄。注射後立即丟棄用過的針頭。如果溶液中含有顆粒物或不澄清，則不能使用。應根據當地的有關規定處理不用物品或廢棄物。5、自我皮下注射指導：如果進行本晶的自我皮下注射，請仔細閱讀以下說明：（1）洗手。應保持雙手及所用物品的清潔。找一個清潔的區域，擺出所需要的每件物品：一瓶GONAL-f凍乾粉，一支裝有溶劑的注射器，兩個酒精棉球，一個溶解藥物用的針頭，一個皮下注射用的細針頭，盛銳利物的容器。（2）準備注射液：除去GONAL-f藥瓶和預裝溶劑注射器的保護帽。將注射器安上溶解藥物用的針頭，把全部溶劑慢慢注入GONAL-f藥瓶中。不要拔出注射器，輕輕旋轉藥瓶。切勿劇烈振搖。（3）待藥物溶解（通常立即溶解）後，檢查藥液是否澄清或是否含有顆粒物。翻轉藥瓶，輕輕將藥液吸回注射器中。（如果需要注射多瓶GONAL-f，就將藥液注入其他藥瓶中，直到將所有藥瓶的藥物溶解。如果除了GONAL-f之外還有LHá，可以將兩者混合溶解後注射，也可以分別注射。將LH溶解後，抽回注射器中，再注入含有GONAL-f的藥瓶中。待藥液溶解後，再將藥液抽回注射器中。如前所述進行顆粒物檢查，如果藥液不澄清則不能使用。1ml溶劑最多可以溶解三瓶凍乾粉）。（4）換上細針頭，排出氣泡：如果注射器中有氣泡，將注射器針頭朝上，輕輕敲打注射器使所有氣泡集中至預部，推動針拴排出氣泡。（5）立即注射：醫生或護士會告訴您在哪裡注射（例如腹部、大腿前方）。用酒精棉球塗擦所選的區域。將面板捏緊，以45-90^o角將針頭急速插入面板下進行注射。不要直接注入靜脈內。輕輕推動針栓，儘量緩慢地注入全部溶液，然後立即拔出針頭。用酒精棉球作圓圈動作，清潔面板。（6）處理用過的物品：注射完畢，立即將所有針頭和空瓶倒入裝銳利物用的容器中。用剩的藥液應予以丟棄。（7）詳情見說明書。

不良反應

以下每一個組織、器官分組中，不良事件均按嚴重程度列出。1、免疫系統：非常罕見：輕度全身性過敏反應（例如輕度紅斑，皮疹，面部腫脹，蕁麻疹，水腫，呼吸困難）曾有嚴重過敏反應和休克的病例報道。2、神經系統：非常常見：頭痛。3、心血管系統：非常罕見：血栓栓塞，通常與嚴重OHSS相關。4、呼吸系統、胸部及縱隔：非常罕見：哮喘惡化或加重。5、消化系統：常見：腹痛及噁心、嘔吐、腹瀉、腹部痙攣、腹脹等胃腸道症狀。6、生殖系統和乳腺：（1）非常常見：卵巢囊腫。（2）常見：輕至中度OHSS。（3）偶見：重度OHSS。（4）罕見：嚴重OHSS的併發症。7、全身和注射部位：非常常見：輕至重度注射部位反應（疼痛，紅斑，瘀斑，腫脹和/或注射部位刺激）。

禁忌

1、在下列情況時禁用本品：（1）對活性成份促卵泡激素α、FSH或任一輔料成份過敏。（2）下丘腦和垂體腫瘤。（3）非多囊卵巢疾病所引起的卵巢增大或囊腫。（4）不明原因的婦科出血。（5）卵巢、子宮、或乳腺癌。2、當不能達到有效反應時，禁用本品，例如：（1）原發性卵巢功能衰竭。（2）性器官畸形不可妊娠者。（3）子宮纖維瘤不可妊娠者。

注意事項

1、本品是一種強促性腺激素，能夠引起輕至重度的不良反應，只有充分了解不育症及其治療的醫生才可使用。2、促性腺激素治療需要醫生和專業保健人員的參與，還應有適當的監控設施。對於女性，為了安全有效地使用GONAL-f，通常需要定期超聲監測卵巢的反應，最好同時進行血清雌激素水平的檢測。不同患者對FSH治療的反應有個體差異，某些患者對FSH的反應較差。與治療目的相關的最低有效劑量對所有患者均適用。3、本品的自我注射只能在專家指導下，患者經過足夠的訓練才可進行。4、本品的首次注射應在醫療監護下進行。5、卟啉症患者或有卟啉症家族史的患者在使用本品治療時應給予嚴密監測。如果治療過程中卟啉症惡化或首次出現卟啉症症狀，應該中止治療。6、本品每支含有低於1mmol鈉（23mg），即可視為“無鈉”。7、開始治療前，應對夫婦雙方進行不育方面的檢查，並排除妊娠禁忌。特別要注意甲狀腺功能低下、腎上腺皮質功能低下、高泌乳素血癥和垂體或下丘腦腫瘤。如存在這些情況應給予特殊治療。8、無論無排卵性不育症治療還是輔助生育技術，進行卵泡刺激的患者可能出現卵巢增大或過度刺激。嚴格按推薦劑量和方案進行治療，並進行嚴密監測，可使這些不良反應的發生率降至最低。卵泡發育和成熟指數需要由有相關經驗的醫生評價。9、臨床試驗顯示，LH可增加卵巢對本品的敏感性。如需增加FSH劑量，劑量調整最好為每7或14天增加2.75μg（37.5IU或5.5μg（75IU）。10、尚未對本品/LH和人絕經期促性腺激素（hMG）進行直接比較。與歷史資料的比較證明，使用本品/LH獲得的排卵率與使用hMG相似。11、卵巢過度刺激綜合徵（OHSS）：一定程度的卵巢增大是控制性卵巢刺激的一個預期的效果，在多囊卵巢綜合徵得婦女中該反應更常見，透過會自動痊癒不需要治療。（1）OHSS並非單純性卵巢增大，而是一種嚴重程度逐漸增加的綜合徵。表現為卵巢顯著增大、血清性激素升高，以及血管滲透性增加，從而導致胸膜和腹膜積液，罕見情況下出現心包積液。嚴重OHSS病例可見下列症狀：腹痛、腹脹、嚴重的卵巢增大、體重增加、呼吸困難、少尿，以及胃腸道症狀包括噁心、嘔吐和腹瀉。臨床診斷中可出現低血容量症、血液濃縮、電解質失調、腹水、腹膜出血、胸腔積液、胸腹水、急性肺窘迫和血栓栓塞。非常罕見情況下，嚴重OHSS可併發肺栓塞，缺血性卒中，以及心肌梗塞。（2）促性腺激素所致的卵巢過度反應一般不引起OHSS，但給予hCG誘發排卵時可致OHSS。因此，卵巢過度刺激狀態下，謹慎起見，應停用hCG，並建議患者禁止性生活或使用陰道隔膜至少4天。OHSS可能很快（24小時至數日）進展為嚴重的醫療事件，因此在給予hCG後應對患者進行至少兩週的隨訪。建議透過超聲掃描和雌激素監測，將出現OHSS以及多胎妊娠的危險性降至最低。對於無排卵患者，當其血清雌激素水平>900pg/ml（3300pmol/L）並有3個以上卵泡直徑等於或超過14mm時，OHSS和多胎妊娠的發生率增加。（3）在輔助生育技術中，血清雌激素水平>3000pg/ml（11000pmol/L）並有20個或以上的卵泡直徑等於或超過12mm時，OHSS的發生率增加；當血清雌激素水平>5500pg/ml（20200pmol/L）並且總卵泡數等於或超過40個時，就有必要放棄hCG的注射。（4）嚴格遵從本品的推薦劑量和治療方案並進行仔細的治療監測，可使卵巢過度刺激和多胎妊娠的發生率降至最低。（見【用法用量】和【不良反應】部分）。（5）在輔助生育技術中，排卵前抽吸所有的卵泡可能減少過度刺激的發生。如果懷孕，OHSS可能更嚴重並且持續時間會更長。OHSS通常在激素治療停止後發生並於7-10天達到極限，可在月經開始後自行痊癒。如果發生嚴重的OHSS，應停止用促性腺激素治療，病人應住院並給予針對OHSS的特殊治療。12、多囊卵巢患者OHSS的發生率更高。（1）多胎妊娠：多胎妊娠可使母體和圍產期不良反應增加。使用本品促排卵的患者多胎妊娠的發生率高於自然妊娠，大多數為雙胎。為了最大限度地降低多胎妊娠發生率，建議嚴密監測卵巢反應。對於正在進行輔助生育技術的患者，多胎妊娠的發生主要與植入胚胎的數量、質量以及患者的年齡有關。開始治療前必須告知患者多胎生育的潛在危險。（2）妊娠失敗：進行促排卵或輔助生育技術患者妊娠流產的發生率較正常人群高。（3）異位妊娠：既往有輸卵管病史的婦女，無論自然受孕還是透過輔助生育技術受孕均可能發生異位妊娠。曾有報道，透過IVF異位妊娠的發生率為2-5%，普通人群為1-1.5%。（4）生殖系統腫瘤：在用多種藥物進行不孕症治療的婦女中，已有發生卵巢或生殖系統良性或惡性腫瘤的報道。尚未確定用促性腺激素治療是否會增加不孕婦女發生這些腫瘤的機率。（5）先天畸形：ART後出現先天畸形的機率可能比自然受孕稍高。認為這是由親代特徵（如母親年齡、精子特徵）和多胎妊娠造成的。（6）血栓栓塞：存在血栓栓塞危險因素（如個人史或家族史）的女性，應用促性腺激素治療可能使該風險增加。因此對於這些患者應權衡促性腺激素治療的利弊。但需要注意的是，妊娠本身也會增加血栓栓塞發生的風險。13、孕婦與哺乳期婦女用藥：（1）妊娠期用藥：本品不用於妊娠婦女。臨床上與促性腺激素一起使用時，尚無卵巢過度刺激得到控制後出現致畸的報道。如果妊娠期用藥，臨床資料不足以排除重組hFSH的致畸作用。但至今為止，尚未有特殊的致畸作用報道。動物實驗中未見致畸作用。（2）哺乳期用藥：本品不用於哺乳期婦女。哺乳期間，催乳素的分泌使卵巢刺激的預後很差。14、兒童用藥：不適用。沒有本品在兒童人群中有關的使用。15、老年用藥：不適用。沒有本品在老年人群中有關的使用。16、腎功能不全患者用藥：本品用於肝、腎功能不全患者的安全性、有效性和藥代動力學尚未建立。因此不推薦這些患者使用。17、對駕駛和操作機器能力的影響：尚未進行本品對駕駛和操作機械能力影響的研究。18、藥物過量：本品藥物過量尚不清楚，但推測可能出現卵巢過度刺激綜合徵（見【注意事項】）。

藥物相互作用

1、在本品治療期間未見有臨床意義的藥物不良相互作用。2、同時使用本品和其它促排卵藥物（如絨促性素，枸櫞酸克羅米酚）可能會提高卵泡的反應，而同時使用促性腺激素釋放激素（GnRH）激動劑誘導垂體脫敏時，可能需要增加GONAL-f的劑量以促使卵巢充分反應。3、除了LH，本品不得與其它藥物混合在一起使用。研究顯示，本品與LH混合注射並未顯著改變藥物中活性成份的活性、穩定性、藥代動力學和藥效學特徵。

藥理作用

本品是用中國倉鼠卵巢細胞（CHO）經基因工程生產的促卵泡激素，對於女性，胃腸外使用本品的最主要作用是產生成熟的格拉夫卵泡。

毒理作用

1、單次和多次給藥的毒性和遺傳毒性的常規研究資料顯示，除本品說明書中其他部分已提到的安全性內容外，本品不會對人類產生其他風險。2、在廣泛的急性和慢性毒理研究（13周和52周）、致突變和動物研究（狗、大鼠、猴）中均未觀察到顯著改變。3、對促卵泡激素α損害生育能力已有報道，長期給予大鼠藥物學劑量的促卵泡激素α（≥40IU/kg/天）會降低大鼠的生育能力。4、給予高劑量（≥5IU/kg/天）的促卵泡激素α會導致成活胚胎數量減少，但是沒有致畸作用，也不會導致難產，這與尿源性hMG相似。由於本品不用於孕婦，所有這些資料幾無臨床相關性。

藥代動力學

1、促卵泡激素α分佈於細胞外夜，初始半衰期約為2小時，自體內清除的終末半衰期約為1天。穩態時分佈容積和總清除率分別為10L/小時和0.6L/小時。本品劑量的1/8經尿液排出體外。2、皮下給藥後，絕對生物利用度約為70%。多次給藥後，本品在3-4天內蓄積3倍達到穩態。對於內原性促性腺激素分泌受抑制的婦女，即使體內未檢測出LH水平，本品仍能有效地刺激卵泡發育和類固醇的生成。

貯藏方法

1、於原包裝內，避光存放於2-8℃（冰箱冷藏），不得冷凍。2、首次開啟後，本品在有效期內可用於25℃或25℃以下最多放置28天，不用應給予丟棄。

有效期

24個月