匹伐他汀鈣片 - 西藥

匹伐他汀钙片，西药名。为调节血脂药。用于高胆固醇血症、家族性高胆固醇血症。

成分

本品主要成份為匹伐他汀鈣。

性狀

本品為白色薄膜衣片，除去薄膜衣後顯白色或類白色。

適應症

1、本品用於高膽固醇血癥、家族性高膽固醇血癥。2、注意事項：（1）用前必須進行充分檢查，確認患有高膽固醇血癥、家族性高膽固醇血癥後再考慮使用本品。（2）由於對家族性高膽固醇血癥中純合體沒有使用經驗，所以在治療上只有判定為不得不使用的情況，才考慮作為LDL-血液成分部分清除等非藥物療法的輔助治療而考慮使用本品。

規格

2mg。

用法用量

1、通常，成人一日1次，晚飯後口服匹伐他汀鈣1-2mg。按照年齡和治療反應適當增減劑量，在LDL膽固醇降低不充分的情況下可以增量，每日最大給藥量為4mg。2、注意事項：（1）肝病患者給藥時，初始給藥量為每日1mg，最大給藥量為每日2mg。（2）由於隨著匹伐他汀鈣給藥量（血藥濃度）的增加，會有橫紋肌溶解症有關的不良事件發生，因此增量至4mg時，要充分注意CK（CPK）升高、肌紅蛋白尿、肌肉痛及無力感等橫紋肌溶解症前期症狀。（國外臨床試驗中8mg以上的給藥由於橫紋肌溶解症及相關不良事件的發生而終止）

臨床應用及指南

黃國鋒等研究匹伐他汀鈣片治療老年原發性高血壓病合併高脂血症的療效，得出結論治療組臨床療效優於對照組，為提高老年人群發性高血壓合併高脂血症治療率，從而提高老年人群的生活質量，具有重要的臨床意義。（華夏醫學,2017,30(04):4-7.）

不良反應

匹伐他汀鈣片在國外（日本）批准上市前進行的臨床試驗，886例患者中有197例（22.2%）出現了不良反應。自（他）覺症狀的不良反應50例（5.6%），主要症狀包括腹痛、藥疹、倦怠感、麻木、瘙癢等。臨床檢查值異常有167例（18.8%），主要是γ-GTP升高、CK（CPK）升高、血清ALT（GPT）、血清AST（GOT）升高等。日本上市後的安全性監測中20002例中有1210例（6.0%）出現了不良反應（第5次安全性定期報告）。1、嚴重不良反應：（1）橫紋肌溶解症（發生率不明）：可能會出現以肌肉痛、乏力感、CK（CPK）升高、血及尿中的肌球蛋白升高為特徵的橫紋肌溶解症。伴隨橫紋肌溶解症的發生，可能會出現急性腎功能衰竭等嚴重的腎功能障礙，出現這種情況時，應停止給藥。（2）肌病（發生率不明）：可能會出現肌病，所以如出現廣泛的肌肉痛、肌肉壓痛或明顯CK（CPK）升高時須停止給藥。（3）肝功能障礙、黃疸：可能會出現伴隨ALT（GPT）、AST（GOT）顯著升高的肝功能障礙、黃疸，所以應定期進行肝功能檢查，發現異常應停止給藥，進行妥善處理。（4）血小板減少（發生率不明）：可能會出現血小板減少，所以應注意進行血液檢查，發現異常應停止給藥，進行妥善處理。2、其他不良反應（日本資料）（1）發生率0.1%-2.0%：①過敏症^注（1）：出疹、瘙癢。②消化系統：噯氣、噁心、胃不快感、腹瀉。③肝臟^注（2）：AST(GOT)升高、ALT(GPT)升高、γ-GTP升高、AL-P升高、LDH升高。④肌肉^注（3）：CK(CPK)升高、肌肉痛、乏力感。⑤精神神經系統：頭痛、頭重感、麻木、眩暈。⑥血液：貧血。⑦內分泌：睪酮降低。⑧其他：倦怠感、抗核抗體陽性化。（2）發生率不到0.1%：①過敏症^注（1）：蕁麻疹。②消化系統：口渴、消化不良、腹痛、腹脹、便秘、口內炎、嘔吐、食慾不振、舌炎。③肝臟^注（2）：膽紅素升高、膽鹼酯酶升高。④腎臟：尿頻、BUN升高、血清肌酐上升。⑤肌肉^注（3）：肌肉痙攣。⑥精神神經系統：僵硬感、睏倦、失眠。⑦血液：血小板減少、粒細胞減少、白細胞減少、嗜酸細胞增多、白細胞增多、球蛋白上升、血清抗球蛋白試驗陽性化。⑧內分泌：醛固酮降低、醛固酮升高、ACTH升高、皮質醇升高。⑨其他：心悸、疲勞感、面板疼痛、潮熱、關節痛、浮腫、視物模糊、視覺閃爍、耳閉塞感、尿潛血、尿酸值上升、血清K上升、血清P上升、味覺異常。（3）發生率不明：過敏症^注（1）：紅斑。注（1）：此時應停止給藥。注（2）：進行充分的觀察、出現異常情況應作停止給藥等妥善處理。注（3）：有可能出現橫紋肌溶解症的前期症狀，所以應充分觀察，必要時停止給藥。發生頻率根據日本批准時及安全性監測的合計計算出來。3、上市後經驗：他汀類藥品的國外上市後監測中有罕見的認知障礙的報道，表現為記憶力喪失、記憶力下降、思維混亂等，多為非嚴重、可逆性反應，一般停藥後即可恢復。

禁忌

1、下列患者禁止給藥：（1）對本品成分有既往過敏史的患者。（2）重症肝病患者或膽道閉塞的患者（這些患者服用本藥可能導致血藥濃度升高，不良反應發生頻率增高，並有使肝功能進一步惡化的可能。）。（參照【藥代動力學】）（3）正服用環孢菌素的患者（可能導致血藥濃度升高，不良反應發生頻率增高。可能發生橫紋肌溶解症等嚴重的不良反應）。（參照【藥物相互作用】、【藥代動力學】）（4）孕婦及可能妊娠的婦女和哺乳期婦女。（參照【孕婦及哺乳期婦女用藥】）2、以下患者原則上禁止給藥，但如有必要可慎重給藥：腎功能相關的臨床檢查值異常的患者，只限於判斷本藥與貝特類藥物在臨床上不得不合並用藥的情況（易引起橫紋肌溶解症）。（參照【藥物相互作用】）

注意事項

1、慎重給藥（以下患者需慎重給藥）：（1）肝病患者或有既往史的患者、酒精中毒者（本藥物主要分佈和作用於肝臟，有使肝功能進一步惡化的可能。另外，對酒精中毒者，有易出現橫紋肌溶解症的報告）。（2）腎病患者或有既往史的患者（橫紋肌溶解症的報告病例大多是有腎功能障礙的患者，另外發現伴隨橫紋肌溶解症可以發生急劇的腎功能惡化）。（3）正在服用貝特類藥物（苯扎貝特等），煙酸的患者（易出現橫紋肌溶解症）。（參照【藥物相互作用】項）（4）甲狀腺機能低下症患者、遺傳性肌疾病（肌營養障礙等）或有家族史患者、藥物性肌障礙的既往史患者（有易出現橫紋肌溶解症的報告）。（5）老年患者（參照【老年用藥】）。2、重要的基本注意事項：在使用本藥的情況下以下幾點要充分注意。（1）使用本藥前，首先採用治療高脂血症的基本療法-食物療法，以及減少如高血壓、吸菸等引起缺血性心臟病的危險因素和進一步運動療法。（2）從服藥開始到12周之間至少要檢查肝功能1次，以後定期（如半年1次）檢查。（3）服藥過程中要定期檢查血中脂質值，如發現對治療無反應時應停止給藥。3、使用注意事項：交付患者本品時，指導患者將藥片從雙鋁泡罩包裝中取出後服用。（有由於誤服雙鋁泡罩包裝板，硬角刺入食道粘膜，引起穿孔，併發縱隔炎等嚴重合並症的報告。）4、其他注意事項：狗的經口給藥試驗（3mg/kg/日以上3個月，1mg/kg/日以上12個月）發現有白內障的發生。但其他動物（大鼠、猴子）未見類似情況發生。5、孕婦及哺乳期婦女用藥：（1）孕婦或可能妊娠的婦女禁止給藥。〔關於妊娠中給藥安全性還未得到證實。動物實驗（大鼠）的圍產期和哺乳期給藥試驗（1mg/kg以上）中，雌性動物在分娩前後出現死亡。另外在兔的器官形成期給藥試驗（0.3mg/kg以上）中也發現雌性動物的死亡。給予大鼠大量的其他HMG-CoA還原酶抑制劑時有出現胎兒骨骼畸形的報告。還有人類在妊娠3個月內服用了其他的HMG-CoA還原酶抑制劑後出現了胎兒先天性畸形的報告。〕（2）哺乳期禁止給藥。〔動物試驗（大鼠）發現會向乳汁轉移。〕6、兒童用藥：兒童用藥的安全性尚未得到證實（沒有使用經驗）。7、老年用藥：一般的高齡患者都生理功能下降，如發現不良反應則應注意減量使用。（有易出現橫紋肌溶解症的報告）8、藥物過量：藥物過量尚無特殊治療措施。一旦出現藥物過量，應根據需要採取對症治療及支援性治療措施。由於大量匹伐他汀與血漿蛋白結合，血液透析不能明顯加速匹伐他汀的清除。

藥物相互作用

匹伐他汀的主要代謝途徑為經過肝臟葡萄糖苷酸轉移酶（UGTs）糖酯化作用形成匹伐他汀內酯。本製劑幾乎不被肝的藥物代謝酶P450（CYP）代謝（CYP2C9有很少的代謝）。與他汀類可能產生相互作用的藥物包括：HIV蛋白酶抑制劑（如洛匹那韋、達蘆那韋、利托那韋）、唑類抗真菌藥（如伊曲康唑、酮康唑）、大環內酯類抗感染藥（如紅黴素、克拉黴素、泰利黴素）、貝特類調脂藥（如吉非貝特、苯扎貝特）、煙酸、奈法唑酮、環孢素、胺碘酮、地爾硫卓、夫地西酸等。匹伐他汀與HIV蛋白酶抑制劑（如洛匹那韋、達蘆那韋、利托那韋）合用時，無劑量限值。1、合併用藥禁忌（不要合併使用）：環孢（菌）素：易出現伴隨急劇的腎功能惡化的橫紋肌溶解症等嚴重不良事件。由於環孢素使本藥的血藥濃度上升。（Cmax6.6倍，AUC4.6倍）。2、原則合併用藥禁忌（原則上不合並使用）：（1）腎功能檢查值異常的患者，原則上是不能合併用藥的，只有在臨床上判斷為不得不使用的情況下才可以慎重合並使用。（2）貝特類藥物苯扎貝特等：易出現伴隨急劇腎功能惡化的橫紋肌溶解症。如果發現有自覺症狀（肌肉痛、乏力感）、CK（CPK）升高、血和尿中的肌球蛋白升高以及血清肌酐升高等腎功能惡化的情況，應立刻停止使用本藥。危險因素：出現與腎功能相關的臨床檢驗值的異常。3、合併用藥注意事項（合併用藥時須注意的事項）：（1）貝特類藥物苯扎貝特等：易出現伴隨急劇腎功能惡化的橫紋肌溶解症。如果發現有自覺症狀（肌肉痛、乏力感）、CK（CPK）升高、血及尿中的肌球蛋白升高以及血清肌酐升高等腎功能惡化的情況，應立刻停止使用本藥。與有無腎功能障礙無關，兩種藥物都有引起橫紋肌溶解症的報告。（2）煙酸：易出現伴隨急劇腎功能惡化的橫紋肌溶解症。如果發現有自覺症狀（肌肉痛、乏力感）、CK（CPK）升高、血及尿中的肌球蛋白升高以及血清肌酐升高等腎功能惡化的情況，應立刻停止使用本藥。危險因素：有腎病的情況。（3）考來西胺：因有使本藥的血藥濃度降低的可能性，故服用考來西胺後需間隔充分時間後再服用本藥。同時給藥可能會降低本藥的吸收。

藥理作用

匹伐他汀鈣是透過拮抗性抑制合成膽固醇途徑所必須的限速酶-HMG-CoA還原酶，從而阻止肝臟內膽固醇的合成。其結果促進了肝臟內的LDL受體表達，使從血中到肝臟的LDL攝取增加，因此血漿總膽固醇下降。另外，由於肝臟內持續的膽固醇合成障礙，也導致了向血液中分泌的VLDL減少，從而血漿中的甘油三酯下降。1、HMG-CoA還原酶的抑制作用：匹伐他汀鈣在利用大鼠的肝微粒體的試驗中，對HMG-CoA還原酶具有拮抗性的阻斷作用，阻斷作用的IC₅₀值為6.8nM（體外試驗）。2、膽固醇的合成抑制作用：匹伐他汀鈣在利用人肝癌由來細胞（HepG2）的試驗中，在一定濃度下對於膽固醇合成有抑制作用（體外試驗）。另外，經口給藥的肝臟抑制膽固醇的合成作用是有選擇性的（大鼠）。3、降血脂作用：口服匹伐他汀鈣可顯著降低血漿中的總膽固醇和甘油三酯（狗、豚鼠）。4、抑制脂質蓄積和內膜肥厚的作用：匹伐他汀鈣可以抑制載有氧化的LDL巨嗜細胞（小鼠單球由來株細胞）內膽甾醇酯的蓄積（體外試驗）。另外，經口服給藥對於頸動脈磨損的模型也有明顯的抑制內膜肥厚的作用（兔子）。5、作用機制：（1）LDL受體表達的促進作用：匹伐他汀鈣對於HepG2細胞的LDL受體mRNA的表達起促進作用，增加LDL的結合量，攝取量，ApoB的分解量（體外試驗）。另外，口服時，與用量正相關地促進LDL受體的表達（豚鼠）。（2）VLDL分泌降低作用：口服匹伐他汀鈣，可明顯地降低VLDL-甘油三酯的分泌（豚鼠）。

藥代動力學

1、國外健康成人的體內動態：（1）單次口服給藥的血藥濃度：國外文獻資料顯示，日本健康成年男子各6名空腹單次口服匹伐他汀鈣2mg、4mg時，血漿中主要存在原形藥物和其主要代謝產物內酯體。2mg給藥後的原形藥物的藥代動力引數如下表所示。食物對於原形藥物藥代動力學的影響為：餐後單次給藥和空腹單次給藥相比，出現Tmax延遲和Cmax的下降，但餐前和餐後給藥的AUC無明顯差異。（2）重複口服給藥的血藥濃度：國外文獻資料顯示，日本6名健康成年男子早餐後每日一次口服匹伐他汀鈣4mg，連續7日重複給藥，藥代動力學引數如下表所示，重複給藥引起的變動很小，T1/2約為11小時。（3）與環孢素合併用藥時的血藥濃度（國外資料）：6名健康成年男子1日1次連續6天口服匹伐他汀鈣2mg，第6天匹伐他汀鈣給藥前1小時，單次口服給藥環孢素2mg/kg，血漿中濃度AUC增加到4.6倍，Cmax增加到6.6倍。（4）與貝特類藥物合併用藥時的血藥濃度（國外資料，非日本人）：24名健康成人1日1次連續6天口服匹伐他汀鈣4mg，從第8天開始與非諾貝特和吉非羅齊合併用藥7天，血漿中濃度（AUC）非諾貝特增加到1.2倍，吉非羅齊增加到1.4倍。2、國內健康成人的體內動態：（1）單次口服給藥的血藥濃度：中國健康成人的藥代動力學研究顯示，本品1mg、2mg、4mg單次空腹口服後（n=10）吸收迅速，吸收程度隨劑量增加而成比例增加（在1-4mg劑量範圍內符合線性藥代動力學特徵）。餐後單次給藥和空腹單次給藥相比（n=10），出現Tmax延遲和Cmax下降，但空腹和餐後給藥的AUC無明顯差異。與日本人藥代動力學引數相比，本品的Tmax和Cmax無明顯差異，AUC較高。食物對藥代動力學的影響與國外（日本）文獻報道一致。（2）重複口服給藥的血藥濃度：中國健康成人的藥代動力學研究顯示，本品2mg一日一次早餐後服用（n=10），連續7天，藥代動力學無明顯改變，未見藥物蓄積現象。3、肝功能障礙者的體內動態（國外資料）：（1）肝硬化患者（非日本人資料）：肝硬化患者12名和健康成人6名單次口服匹伐他汀鈣2mg時，血漿中濃度與健康成人相比，Child-PughgradeA患者的Cmax為健康成人的1.3倍，AUC為1.6倍，ChildPughgradeB患者的Cmax為健康成人的2.7倍，AUC為3.9倍。（2）脂肪肝：肝功能障礙者（脂肪肝）6名與肝功能正常者6名1日1次連續7天口服匹伐他汀鈣2mg，對藥物動態的影響很小。4、尿中排洩（國外資料）：健康成年男性各6名分別單次口服匹伐他汀鈣2mg、4mg，尿中的藥物排洩率很低，原形藥物不到0.6％，內酯體不到1.3％，總計不到2％。健康成年男性6名連續7天每日一次口服匹伐他汀鈣4mg，尿中原形藥物和內酯體的排洩率從第1次給藥到第7天給藥沒有增加，並隨著停止給藥而迅速減少。5、代謝：匹伐他汀鈣在體內透過環化為內酯體，側鏈的β氧化，喹啉環的羥基化和葡萄糖醛酸或氨基乙磺酸內聚化等方法進行代謝，主要透過糞便排洩（大鼠，狗）。在人體內，發現血中有原形藥物和其主要代謝產物內酯體，其他代謝產物如丙酸的衍生物，8-羥基化體只發現極少量的存在。同樣尿中也只發現極少量的原形藥物，內酯體、脫氫內酯體、8-羥基化體和它們的內聚體。6、藥物代謝酶：匹伐他汀鈣在採用人肝微粒體的代謝試驗中，只有很少被代謝，主要由CYP2C9產生8位羥基體（體外試驗）。在對於CYPF分子種類的模型基質的抑制試驗中，CYP2C9的基質甲苯磺丁脲，CYP3A4的基質睪酮的代謝沒有影響（體外試驗）。7、血漿蛋白結合率：匹伐他汀鈣血漿蛋白結合率很高，在人血漿及4％人血清白蛋白中的結合率為99.5-99.6%，在0.06%人α1酸性糖蛋白中的結合率為94.3％-94.9％（體外試驗）。

貯藏方法

遮光，密封儲存。

有效期

24個月