匹伐他汀鈣 - 西藥

匹伐他汀钙，西药名。常用剂型为片剂、分散片。为调节血脂药。用于高胆固醇血症、家族性高胆固醇血症。

成分

本品主要成份為匹伐他汀鈣。

性狀

匹伐他汀鈣片：白色薄膜衣片，除去薄膜衣後顯白色或類白色。匹伐他汀鈣分散片：白色至類白色片。

適應症

本品用於高膽固醇血癥、家族性高膽固醇血癥。

規格

匹伐他汀鈣片：2mg。匹伐他汀鈣分散片：2mg。

用法用量

本品不同劑型、不同規格的用法用量可能存在差異，請閱讀具體藥物說明書使用，或遵醫囑。匹伐他汀鈣片、匹伐他汀鈣分散片：通常，成人1日1次，晚飯後口服本品1-2mg（即0.5-1片）按照年齡和治療反應適宜增減劑量，在LDL-膽固醇降低不充分的情況下可以增量，每日最大給藥量為4mg（即2片）。 1、肝病患者給藥時，初始給藥量為每日1mg（即0.5片）最大給藥量為每日2mg（即1片）。 2、由於隨著本製劑給藥量（血藥濃度的）增加，可能會有橫紋肌溶解症有關的不良事件的發生，因此增量至4mg（即2片）時，要充分注意肌酸激酶（磷酸肌酸激酶）升高、肌紅蛋白尿、肌肉痛及無力感等橫紋肌溶解症前期症狀。國外臨床試驗中8mg（即4片）以上的給藥由於橫紋肌溶解症及相關不良事件的發生而終止。

不良反應

匹伐他汀鈣片在國外（日本）批准上市前進行的臨床試驗，886例患者中有197例（22.2%）出現了不良反應。自（他）覺症狀的不良反應50例（5.6%），主要症狀包括腹痛、藥疹、倦怠感、麻木、瘙癢等。臨床檢查值異常有167例（18.8%），主要是γ-GTP升高、CK（CPK）升高、血清ALT（GPT）、血清AST（GOT）升高等。日本上市後的安全性監測中20002例中有1210例（6.0%）出現了不良反應（第5次安全性定期報告）。 1、嚴重不良反應：（1）橫紋肌溶解症（發生率不明）：可能會出現以肌肉痛、乏力感、CK（CPK）升高、血及尿中的肌球蛋白升高為特徵的橫紋肌溶解症。伴隨橫紋肌溶解症的發生，可能會出現急性腎功能衰竭等嚴重的腎功能障礙，出現這種情況時，應停止給藥。（2）肌病（發生率不明）：可能會出現肌病，所以如出現廣泛的肌肉痛、肌肉壓痛或明顯CK（CPK）升高時須停止給藥。（3）肝功能障礙、黃疸：可能會出現伴隨ALT（GPT）、AST（GOT）顯著升高的肝功能障礙、黃疸，所以應定期進行肝功能檢查，發現異常應停止給藥，進行妥善處理。（4）血小板減少（發生率不明）：可能會出現血小板減少，所以應注意進行血液檢查，發現異常應停止給藥，進行妥善處理。 2、其他不良反應（日本資料）。（1）發生率0.1%-2.0%： ①過敏症^注^（1）：出疹、瘙癢。 ②消化系統：噯氣、噁心、胃不快感、腹瀉。 ③肝臟^注（2）：AST（GOT）升高、ALT（GPT）升高、γ-GTP升高、AL-P升高、LDH升高。 ④肌肉^注（3）：CK（CPK）升高、肌肉痛、乏力感。 ⑤精神神經系統：頭痛、頭重感、麻木、眩暈。 ⑥血液：貧血。 ⑦內分泌：睪酮降低。 ⑧其他：倦怠感、抗核抗體陽性化。（2）發生率不到0.1%： ①過敏症^注（1）：蕁麻疹。 ②消化系統：口渴、消化不良、腹痛、腹脹、便秘、口內炎、嘔吐、食慾不振、舌炎。 ③肝臟^注（2）：膽紅素升高、膽鹼酯酶升高。 ④腎臟：尿頻、BUN升高、血清肌酐上升。 ⑤肌肉^注（3）：肌肉痙攣。 ⑥精神神經系統：僵硬感、睏倦、失眠。 ⑦血液：血小板減少、粒細胞減少、白細胞減少、嗜酸細胞增多、白細胞增多、球蛋白上升、血清抗球蛋白試驗陽性化。 ⑧內分泌：醛固酮降低、醛固酮升高、ACTH升高、皮質醇升高。 ⑨其他：心悸、疲勞感、面板疼痛、潮熱、關節痛、浮腫、視物模糊、視覺閃爍、耳閉塞感、尿潛血、尿酸值上升、血清K上升、血清P上升、味覺異常。（3）發生率不明：過敏症^注（1）：紅斑。注（1）：此時應停止給藥。注（2）：進行充分的觀察、出現異常情況應作停止給藥等妥善處理。注（3）：有可能出現橫紋肌溶解症的前期症狀，所以應充分觀察，必要時停止給藥。發生頻率根據日本批准時及安全性監測的合計計算出來。 3、上市後經驗：他汀類藥品的國外上市後監測中有罕見的認知障礙的報道，表現為記憶力喪失、記憶力下降、思維混亂等，多為非嚴重、可逆性反應，一般停藥後即可恢復。

禁忌

1、下列患者禁止給藥：（1）對本製劑成份有既往過敏史的患者。（2）重症肝病患者或膽道閉塞的患者。（3）正服用換包菌素的患者。（4）孕婦及可能妊娠的婦女和哺乳期婦女。 2、以下患者原則上禁止給藥，但如有必要可慎重給藥：腎功能相關的臨床檢查值異常的患者，只限於判斷本藥與貝特類藥物在臨床上不得不合並用藥的情況。

注意事項

1、以下患者需慎重給藥：（1）肝病患者或有質往史的患者、酒精中毒者。（本藥物主要分佈和作用於肝臟，有使肝功能進步著化的可能。另外，對酒精中毒者。有易品出現橫收肌絡解症的報告）（2）腎病患著成有既往史的患者。（模紋不溶解症的報告病例大多是有腎功能障礙的患者）（3）正在服用貝特類藥物（苯扎貝特等），煙酸的患者（易出現模紋肌溶解症）。（4）甲狀腺功能低下症患者、遺傳性肌疾病（肌營養障礙等）或有家族史患者、藥物性肌障礙的既往史患者。（易出現模紋肌溶解症的報告） 2、重要的基本注事項：（1）使用本藥前，首先採用治療高膽固醇血癥的基本療法食物療法，以及減少如高血壓、吸菸等引起缺血性心臟病的危險固素和進步運動療法。（2）從服藥開始到12周之間至少要檢查肝功能1次，以後定期（如半年1次）檢查。（3）服藥過程中要定期檢查血中脂質值，如發現對治療無反應時應停止給藥。 3、其它注意事項：狗的經口給藥試驗（3mg/kg/日以上3個月、1mg/kg/日以上12個月）發現有白內障的發生。但其他動物（大鼠、猴子）未見類似情況發生。

藥物相互作用

匹伐他汀的主要代謝途徑為經過肝臟葡萄糖苷酸轉移酶（UGTs）糖酯化作用形成匹伐他汀內酯。本製劑幾乎不被肝的藥物代謝酶P450（CYP）代謝（CYP2C9有很少的代謝）。與他汀類可能產生相互作用的藥物包括：HIV蛋白酶抑制劑（如洛匹那韋、達蘆那韋、利托那韋）、唑類抗真菌藥（如伊曲康唑、酮康唑）、大環內酯類抗感染藥（如紅黴素、克拉黴素、泰利黴素）、貝特類調脂藥（如吉非貝特、苯扎貝特）、煙酸、奈法唑酮、環孢素、胺碘酮、地爾硫卓、夫地西酸等。匹伐他汀與HIV蛋白酶抑制劑（如洛匹那韋、達蘆那韋、利托那韋）合用時，無劑量限值。 1、合併用藥禁忌（不要合併使用）：環孢（菌）素：易出現伴隨急劇的腎功能惡化的橫紋肌溶解症等嚴重不良事件。由於環孢素使本藥的血藥濃度上升。（C_max6.6倍，AUC4.6倍）。 2、原則合併用藥禁忌（原則上不合並使用）：（1）腎功能檢查值異常的患者，原則上是不能合併用藥的，只有在臨床上判斷為不得不使用的情況下才可以慎重合並使用。（2）貝特類藥物苯扎貝特等：易出現伴隨急劇腎功能惡化的橫紋肌溶解症。如果發現有自覺症狀（肌肉痛、乏力感）、CK（CPK）升高、血和尿中的肌球蛋白升高以及血清肌酐升高等腎功能惡化的情況，應立刻停止使用本藥。危險因素：出現與腎功能相關的臨床檢驗值的異常。 3、合併用藥注意事項（合併用藥時須注意的事項）：（1）貝特類藥物苯扎貝特等：易出現伴隨急劇腎功能惡化的橫紋肌溶解症。如果發現有自覺症狀（肌肉痛、乏力感）、CK（CPK）升高、血及尿中的肌球蛋白升高以及血清肌酐升高等腎功能惡化的情況，應立刻停止使用本藥。與有無腎功能障礙無關，兩種藥物都有引起橫紋肌溶解症的報告。（2）煙酸：易出現伴隨急劇腎功能惡化的橫紋肌溶解症。如果發現有自覺症狀（肌肉痛、乏力感）、CK（CPK）升高、血及尿中的肌球蛋白升高以及血清肌酐升高等腎功能惡化的情況，應立刻停止使用本藥。危險因素：有腎病的情況。（3）考來西胺：因有使本藥的血藥濃度降低的可能性，故服用考來西胺後需間隔充分時間後再服用本藥。同時給藥可能會降低本藥的吸收。

藥物過量

尚無特殊治療措施。一旦出現藥物過量，應根據需求採取對症治療及支援性治療措施。由於大量匹伐他汀與血漿蛋白結合，血液透析不能明顯加速匹伐他汀的清除。

毒理作用

1、致癌、致畸、生育損害：在小鼠92周的致癌性研究中，給予匹伐他汀75mg/kg/日的最大耐受劑量，最大的全身暴露（基於AUC）是4mg/日臨床最大劑量時的26倍，沒有發生藥物相關的腫瘤。在大鼠92周的致癌性研究中，匹伐他汀以1、5.25mg/kg/日灌胃時，甲狀腺濾泡細胞瘤的發病率在25mg/kg/日時顯著增加，是人最大劑量的4mg/日的基於ALC全身暴露的295倍。在轉基因小鼠（TCrasH2）26周的致癌性研究中，給予匹伐他汀30，75和150mg/kg/日灌胃，沒有發現有臨床意義的腫瘤。匹伐他汀在有無代謝啟用的鼠傷寒沙門氏菌和大腸桿菌的Ames試驗沒有致突變性，在小鼠用藥和大鼠多種用藥後的微核試驗，大鼠非程式DM合成試驗和小鼠鹽星試驗中，最高劑量時觀察到染色體簡變，致斷裂作用和高細胞毒性。匹伐他汀對雄性和雌性大鼠生育能力無不良影響，在10mg和30mg/kg/日的口服劑量，全身暴露分別為4mg/日臨床暴露（基於AUC）的56倍和354倍。匹伐他汀的生育研究1mg/kg/日（基於AUC臨床暴露4mg/日的30倍）可導致雄性和雌性免有較高的死亡率。雖然不能確定死因。兔腎毒性（腎臟發白）顯示可能有缺血的跡象。低劑量（15倍於人體全身暴露）在成年男性和女性沒有表現出明顯的毒性。然而，觀察到植入減少，再吸收增加，胎兒的生存能力降低。 2、中樞神經系統毒性：已在其他同類藥物治療的狗所觀察到中樞神經系統血管病變，以血管周圍出血，水腫，單核細胞浸潤和血管周圍間隙為特點。在狗中，在血管藥物濃度水平的劑量比在人類最高推薦劑量服用的平均藥物水平高出30倍左右，同類化學性質相似的藥物產生劑量依賴的視神經變性（視網膜膝狀體神經纖維的allerian瓦勒斯變性），面匹伐他汀尚未觀察到Wallerian變性。治療劑量為1mg/kg/日用藥52周（基於ALC人類最大劑量4mg/日的臨床基露水平的9倍），可觀察到狗白內障和品狀體混濁。

藥代動力學

1、國外健康成人的體內動態：（1）單次口服給藥的血藥濃度：國外文獻資料顯示，日本健康成年男子各6名空腹單次口服匹伐他汀鈣2mg、4mg時，血漿中主要存在原形藥物和其主要代謝產物內酯體。2mg給藥後的原形藥物的藥代動力引數如下表所示。食物對於原形藥物藥代動力學的影響為：餐後單次給藥和空腹單次給藥相比，出現T_max延遲和C_max的下降，但餐前和餐後給藥的AUC無明顯差異。（2）重複口服給藥的血藥濃度：國外文獻資料顯示，日本6名健康成年男子早餐後每日一次口服匹伐他汀鈣4mg，連續7日重複給藥，藥代動力學引數如下表所示，重複給藥引起的變動很小，T1/2約為11小時。（3）與環孢素合併用藥時的血藥濃度（國外資料）：6名健康成年男子1日1次連續6天口服匹伐他汀鈣2mg，第6天匹伐他汀鈣給藥前1小時，單次口服給藥環孢素2mg/kg，血漿中濃度AUC增加到4.6倍，C_max增加到6.6倍。（4）與貝特類藥物合併用藥時的血藥濃度（國外資料，非日本人）：24名健康成人1日1次連續6天口服匹伐他汀鈣4mg，從第8天開始與非諾貝特和吉非羅齊合併用藥7天，血漿中濃度（AUC）非諾貝特增加到1.2倍，吉非羅齊增加到1.4倍。 2、國內健康成人的體內動態：（1）單次口服給藥的血藥濃度：中國健康成人的藥代動力學研究顯示，本品1mg、2mg、4mg單次空腹口服後（n=10）吸收迅速，吸收程度隨劑量增加而成比例增加（在1-4mg劑量範圍內符合線性藥代動力學特徵）。餐後單次給藥和空腹單次給藥相比（n=10），出現T_max延遲和C_max下降，但空腹和餐後給藥的AUC無明顯差異。與日本人藥代動力學引數相比，本品的T_max和C_max無明顯差異，AUC較高。食物對藥代動力學的影響與國外（日本）文獻報道一致。（2）重複口服給藥的血藥濃度：中國健康成人的藥代動力學研究顯示，本品2mg一日一次早餐後服用（n=10），連續7天，藥代動力學無明顯改變，未見藥物蓄積現象。 3、肝功能障礙者的體內動態（國外資料）：（1）肝硬化患者（非日本人資料）：肝硬化患者12名和健康成人6名單次口服匹伐他汀鈣2mg時，血漿中濃度與健康成人相比，Child-Pughgrade A患者的C_max為健康成人的1.3倍，AUC為1.6倍，ChildPughgrade B患者的C_max為健康成人的2.7倍，AUC為3.9倍。（2）脂肪肝：肝功能障礙者（脂肪肝）6名與肝功能正常者6名1日1次連續7天口服匹伐他汀鈣2mg，對藥物動態的影響很小。 4、尿中排洩（國外資料）：健康成年男性各6名分別單次口服匹伐他汀鈣2mg、4mg，尿中的藥物排洩率很低，原形藥物不到0.6％，內酯體不到1.3％，總計不到2％。健康成年男性6名連續7天每日一次口服匹伐他汀鈣4mg，尿中原形藥物和內酯體的排洩率從第1次給藥到第7天給藥沒有增加，並隨著停止給藥而迅速減少。 5、代謝：匹伐他汀鈣在體內透過環化為內酯體，側鏈的β氧化，喹啉環的羥基化和葡萄糖醛酸或氨基乙磺酸內聚化等方法進行代謝，主要透過糞便排洩（大鼠，狗）。在人體內，發現血中有原形藥物和其主要代謝產物內酯體，其他代謝產物如丙酸的衍生物，8-羥基化體只發現極少量的存在。同樣尿中也只發現極少量的原形藥物，內酯體、脫氫內酯體、8-羥基化體和它們的內聚體。 6、藥物代謝酶：匹伐他汀鈣在採用人肝微粒體的代謝試驗中，只有很少被代謝，主要由CYP2C9產生8位羥基體（體外試驗）。在對於CYPF分子種類的模型基質的抑制試驗中，CYP2C9的基質甲苯磺丁脲，CYP3A4的基質睪酮的代謝沒有影響（體外試驗）。 7、血漿蛋白結合率：匹伐他汀鈣血漿蛋白結合率很高，在人血漿及4％人血清白蛋白中的結合率為99.5-99.6%，在0.06%人α1酸性糖蛋白中的結合率為94.3％-94.9％（體外試驗）。

貯藏方法

遮光，密封，在陰涼乾燥處（不超過20℃）儲存。

有效期

24個月