度他雄胺 - 西藥

度他雄胺，西药名。常用剂型为胶囊剂。为雄激素类药。用于治疗良性前列腺增生症（BPH）的中、重度症状，也用于中、重度症状的良性前列腺增生症患者，降低急性尿潴留（AUR）和手术的风险。

成分

本品主要成份為度他雄胺。

性狀

度他雄胺軟膠囊：軟膠囊，內含無色透明油狀物。

適應症

本品適用於治療良性前列腺增生症（BPH）的中、重度症狀，也用於中、重度症狀的良性前列腺增生症患者，降低急性尿瀦留（AUR）和手術的風險。

規格

度他雄胺軟膠囊：0.5mg。

用法用量

本品不同劑型、不同規格的用法用量可能存在差異，請閱讀具體藥物說明書使用，或遵醫囑。 1、成年人（包括老年人）：推薦劑量為每次一粒（0.5mg），每日一次，口服。膠囊應整粒吞服，不可咀嚼或開啟，因為內容物對口咽粘膜有刺激作用。膠囊可與食物一起服用也可不與食物一起服用。儘管在治療早期可觀察到症狀改善，但達到治療效果需要6個月。老年人毋需調整劑量。 2、腎損害：尚未研究腎功能損害對度他雄胺藥代動力學的影響。腎功能損害患者預計毋需調整劑量。 3、肝損害：尚未研究肝功能損害對度他雄胺藥代動力學的影響。但輕、中度肝功能損害患者慎用本品。重度肝功能損害患者禁用本品（禁忌）。

不良反應

1、單用本品治療：國外臨床文獻資料顯示，在為期兩年的Ⅲ期安慰劑對照臨床試驗中，接受度他雄胺治療的2167位患者中約有19%在治療的第一年發生不良反應。大多數為生殖系統事件、程度為輕度到中度，在接下來的兩年開放性延伸研究中，不良事件譜未見明顯變化。 2、本品與α-阻滯劑坦索洛新聯用：CombAT研究的兩年資料顯示，度他雄胺0.5mg（n=1623）和坦索洛新0.4mg（n=1611）每日一次單獨使用，以及聯合使用（n=1610）比較顯示，在治療第一年和第二年，研究者判斷與藥物度他雄胺/坦索洛新聯合用藥有關的不良事件發生率分別為22%和5%，與度他雄胺單藥治療有關的不良事件發生率分別為14%和5%，與坦索洛新單藥治療有關的不良事件發生率分別為13%和4%。治療第一年聯合用藥組不良事件的發生率較高是因為該組觀察到的生殖系統不良事件發生率較高，特別是射精障礙。 3、其他不良反應詳見說明書。

禁忌

1、婦女、兒童和青少年（參見孕婦及哺乳期婦女用藥、兒童用藥）。 2、對度他雄胺、其他5α-還原酶抑制劑或任何輔料過敏者。 3、重度肝功能損害者。

注意事項

1、由於不良事件風險有可能升高，應在仔細權衡利弊以及考慮包括單一藥物治療在內的替代療法以後，再行藥物聯合治療方案。 2、直腸指檢和前列腺癌的其他檢查，必須在良性前列腺增生症（BPH）患者開始使用本品治療前進行，並在治療以後定期檢查。 3、度他雄胺可經面板吸收，因此婦女、兒童和青少年必須避免接觸有漏洩的膠囊。如果不慎接觸了有漏洩的膠囊，應立即用肥皂和清水洗滌接觸部位。 4、尚未在肝病患者中進行度他雄胺臨床研究，但輕、中度肝損害患者應慎用本品。 5、血清前列腺特異抗原（PSA）濃度是檢測前列腺癌的一項重要指標。通常，當總血清PSA濃度高於4ng/mL（採用Hybritech方法）時需做進一步檢查，並考慮進行前列腺組織活檢。醫生應注意的是，對於服用本品的患者，PSA基線值低於4ng/mL並不能排除前列腺癌的診斷。良性前列腺增生症患者，甚至前列腺癌患者，應用本品治療6個月後的血清PSA水平大約可降低50%。儘管存在個體差異，在整個基線PSA值（1.5-10ng/ml）範圍內，預計PSA值約可降低50%。因此，在解釋接受本品治療6個月或更長時間的患者的孤立PSA值時，應將PSA值加倍後再與未服藥患者的正常值範圍比較。透過這種校正，可保持PSA試驗的敏感性和特異性，保證其檢測前列腺癌的能力。對使用本品而PSA指標持續升高者，應予以仔細評估，包括考慮患者接受本品治療的順應性差等因素。 6、在停止治療6個月內，總血清PSA值可恢復到基線水平。儘管受本品影響，遊離PSA與總PSA的比值仍保持穩定。如果臨床醫生選擇採用遊離PSA百分比作為一種輔助手段，來監測接受本品治療的患者是否發生前列腺癌，則毋需校正PSA值。 7、坦索洛新聯合治療：在兩項為期4年的臨床研究中，聯合使用本品和α-阻滯劑（主要為坦索洛新）的受試者心衰（所報告事件的綜合，主要為心衰和充血性心衰）的發生率比未聯合用藥的受試者高。在這兩項試驗中，心衰的發生率低，且在研究之間存在差異。在任一試驗中，均未發現心血管不良事件的不均衡現象。本品與心衰之間的因果關係尚未確立。 8、對駕車和使用機器能力的影響：基於度他雄胺的藥效學特性，預計度他雄胺的治療不會影響駕駛或操作機械的能力。 9、孕婦及哺乳期婦女用藥：女性禁用本品。 （1）生育力：據報告，度他雄胺能影響健康男性的精液質量（精子數量和精液量減少，精子活動力減弱）。不能排除男性生育力下降的可能性。 （2）孕婦：如同其它5α-還原酶抑制劑，度他雄胺抑制睪酮轉換為二氫睪酮，如果給予懷有男性胎兒的妊娠婦女度他雄胺，可能抑制胎兒外生殖器官的發育（參見注意事項）。接受本品0.5mg/天治療的男性受試者，其精液中可測得少量度他雄胺。基於動物實驗結果，對於男性胎兒，其母親接觸服用本品的患者的精液不會造成不良影響（在妊娠16週週內危險性最大）。但是，如同其它5α-還原酶抑制劑，當患者的配偶懷孕或有懷孕的可能時，建議患者使用避孕套避免其配偶接觸精液。 （3）哺乳期婦女尚不清楚度他雄胺是否經人乳汁排洩。 10、兒童用藥：兒童和青少年禁用本品。 11、老年用藥：老年人毋需調整劑量。 12、藥物過量：在本品志願者試驗中，度他雄胺連續7天單劑日劑量高達40mg/天（治療劑量的80倍），無明顯的安全性問題。在臨床試驗中，受試者每天服用5mg度他雄胺連續6個月與服用治療劑量0.5mg相比，未出現額外的不良反應。由於尚無度他雄胺的特異性解毒劑，所以出現可疑藥物過量症狀時，應適當給予相應的對症和支援治療。

藥物相互作用

1、有關度他雄胺治療中血清PSA水平降低的資訊和前列腺檢測的指導原則。 2、其他藥物對度他雄胺的藥代動力學影響： （1）與CYP3A4和/或P-糖蛋白抑制劑合用：度他雄胺主要經過代謝清除。體外實驗表明，本品經CYP3A4和CYP3A5催化代謝。未正式進行本品與CYP3A4強效抑制劑的藥物相互作用研究。然而，在一項群體藥代動力學試驗中，少數同時服用維拉帕米或地爾硫卓（中度CYP3A4抑制劑和P-糖蛋白抑制劑）患者的度他雄胺血清濃度較其他患者平均分別升高1.6至1.8倍。 （2）度他雄胺與CYP3A4酶強效抑制劑藥物（例如，口服利托那韋、茚地那韋、奈法唑酮、伊曲康唑和酮康唑）長期聯合應用，可增高度他雄胺的血藥濃度。增加度他雄胺的暴露量不會進一步抑制5-α還原酶。若考慮到不良反應，可減少度他雄胺的給藥頻度。需要注意的是，作為一種酶抑制劑，其長半衰期可進一步延長，新的穩態需要聯合治療6個月以上才可達到。 （3）在單劑給予度他雄胺5mg前1小時，給予12g消膽胺對度他雄胺的藥代動力學無影響。 3、度他雄胺對其他藥物藥代動力學的影響。度他雄胺對華法林或地高辛的藥代動力學無影響，這表明度他雄胺並不抑制/誘導CYP2C9或P-糖蛋白轉運體。體外藥物相互作用研究表明，度他雄胺並不抑制CYP1A2，CYP2D6，CYP2C9，CYP2C19或CYP3A4酶。在一項小樣本（N=24）的健康男性2周試驗中，度他雄胺（每日0.5mg）與坦索洛新或特拉唑嗪無藥代動力學和藥效動力學的相互作用。

藥理作用

度他雄胺抑制睪酮向雙氫睪酮(DHT)的轉化。作為雄激素，DHT存前列腺初期發育及隨後增大過程中發揮作用。睪酮經5α-還原酶轉化為DHT，5α-還原酶有I型和II型兩種同工酶。II型同工酶主要分佈在生殖組織，而I型同工酶對睪酮在面板和肝臟中的轉化也有作用。度他雄胺是5α-還原酶I犁和II型同工酶的特異性競爭抑制劑，能與5α-還原酶形成穩定的酶複合物。對該酶複合物進行的體內及體外解高度檢測結果顯示：該複合物解離度極低。度他雄胺不與人雄激素受體結合。

毒理作用

1、中樞神經系統毒性：大鼠和犬連續服用度他雄胺，在425和315倍正常臨床暴露劑量（度他雄胺原型藥物）下，部分動物出現非特異性、可逆的中樞神經系統毒性反應，但不伴有明顯病理學改變。 2、遺傳毒性：Ames試驗、CHO細胞染色體畸變試驗、大鼠微核試驗研結果均為陰性。 3、生殖毒性： （1）對性成熟雄性大鼠進行為期最長31周的度他雄胺給藥試驗，劑量為0.05、10、50和500mg/kg/天（度他雄胺原型藥物濃度相當於正常臨床暴露劑量的0.1至110倍），結果顯示生育力降低呈劑量和時間依賴性；在50和500mg/kg/天兩個劑量組中，附睪尾精子絕對數量下降，但精液中精子濃度未減少；附睪、前列腺及精囊重量減輕；以及雄性生殖系統顯微鏡下變化。度他雄胺對生育力的影響是可逆的，所有劑量組均在停藥6周後逐漸恢復，在第14周後精子數量恢復正常。5α-還原酶治療相關變化包括：附睪管上皮細胞空泡變性和上皮細胞的細胞質含量減少，這與前列腺和精囊的分泌活動減少相一致。在停藥14周後，低劑量組的顯微鏡下變化消失，其餘劑量組部分恢復。連續29至30周接受度他雄胺10、50或500mg/kg/天治療的雄性大鼠，與未服藥的雌性大鼠交配後，在雌性大鼠血清中，檢測到了低水平的度他雄胺（0.6至17ng/mL）。在一項雌性大鼠生育力研究中，經口給予度他雄胺0.05、2.5、12.5和30mg/kg/天，在≥2.5mg/kg/天（度他雄胺原型藥物濃度相當於正常臨床暴露劑量的2至10倍）組中，結果顯示：度他雄胺治療導致胎仔數量減少、胚胎吸收增加和雄性胎仔出現雌性化特徵（肛門與生殖孔的距離縮小）。≥0.05mg/kg/天（度他雄胺原型藥物濃度相當於正常臨床暴露劑量的0.02倍）組中，還觀察到胎仔體重減輕。 （2）在恆河猴（12只/組）靜脈給藥的胚胎-胎仔發育毒性研究中，對妊娠第20天至第100天恆河猴給予度他雄胺400、780、1，325或2，010ng/天，未對雄性外生殖器的發育產生不良影響。在最高劑量組中觀察到胎仔腎上腺重量減輕、胎仔前列腺重量減輕、以及胎仔卵巢和睪丸重量增加。根據在度他雄胺治療的男性患者中測得的度他雄胺最高精液濃度（14ng/mL），上述劑量設定相當於一位50kg女性與接受度他雄胺治療的男性每日性交，接受5mL精液暴露（假設100%吸收）後，女性體內檢測到的度他雄胺原型藥物最大可能暴露水平的0.8-16倍（相當於ng/kg每日劑量的32-186倍）。度他雄胺能與男性精液中蛋白高度結合（96%），這可能會降低度他雄胺經陰道吸收量。 （3）在雌性大鼠胚胎-胎仔發育研究中，經口給予度他雄胺0.05、2.5、12.5和30mg/kg/天后，在所有劑量水平（度他雄胺原型藥物濃度相當於正常臨床暴露劑量的0.07至111倍）均導致了雄性胎仔的雌性化表現（肛門與生殖孔的距離縮小、乳頭髮育、尿道下裂和包皮腺擴張）。30mg/kg/天劑量組中的死產數量增加，≥2.5mg/kg/天（度他雄胺原型藥物濃度相當於正常臨床暴露劑量的15至111倍）劑量組的胎仔體重減輕。12.5和30mg/kg/天（度他雄胺原型藥物濃度相當於正常臨床暴露劑量的56至111倍）劑量組，出現成骨延遲，胎仔體重減輕的發生率增加。 （4）在大鼠產前、產後發育研究中，經口給予度他雄胺0.05、2.5、12.5和30mg/kg/天。在≥2.5mg/kg/天（度他雄胺原型藥物濃度相當於正常臨床暴露劑量的14至90倍）劑量水平，F1子代雄性大鼠生殖器出現雌性化改變（即肛門與生殖孔的距離縮小、尿道下裂發生率增加、乳頭髮育）。在0.05mg/kg/天（度他雄胺原型藥物濃度相當於正常臨床暴露劑量的0.05倍）劑量水平，雌性化證據僅表現為肛門與生殖孔的距離輕度、但具有統計學意義的縮小。在2.5至30mg/kg/天劑量水平，導致母體妊娠期延長、子代雌性大鼠陰道未閉時間縮短、以及子代雄性大鼠前列腺和精囊重量減輕。在≥12.5mg/kg/天劑量下，觀察到了對新生仔驚跳反射的影響。30mg/kg/天劑量下死產率增加。 （5）在家兔胚胎-胎仔發育研究中，對妊娠第7到第29天（涵蓋胎仔外生殖器發育晚期）的家兔經口給予度他雄胺進行30、100和200mg/kg（度他雄胺原型藥物濃度相當於正常臨床暴露劑量的28至93倍）。對所有劑量組進行胎仔生殖乳突的組織學評價結果均顯示了雄性胎仔出現雌性化特徵的證據。在另一項給藥劑量為0.05、0.4、3.0和30mg/kg/天（度他雄胺原型藥物濃度相當於正常臨床暴露劑量的0.3至53倍）的家兔胚胎-胎仔研究中，所有劑量組均顯示了雄性胎仔生殖器雌性化的證據。尚不清楚家兔或恆河猴體內代謝產物是否與人體內的代謝產物相同。 4、致癌作用： （1）在B6C3F1小鼠中進行了一項為期2年的致癌性研究，給藥劑量分別為：雄性小鼠3、35、250和500mg/kg/天，雌性小鼠3、35和250mg/kg/天，結果顯示在雌性小鼠250mg/kg/天（度他雄胺原型藥物濃度相當於正常臨床暴露劑量的，290倍）組中觀察到良性肝細胞腺瘤的發生率升高。在小鼠體內已檢測到度他雄胺人體內中3種主要代謝產物中的2種。小鼠體內這些代謝產物，有些的暴露水平低於人體的暴露水平，有些尚缺乏實測資料。 （2）在HanWistar大鼠中進行的一項為期2年的致癌性研究，給藥劑量分別為：雄性大鼠1、5、7.5和53mg/kg/天，雌性大鼠0.8、6.3和15mg/kg/天，結果在雄性大鼠53mg/kg/天（度他雄胺原型藥物濃度相當於正常臨床暴露劑量的135倍）組中觀察到Leydig細胞腺瘤的發生率升高。雄性大鼠7.5mg/kg/天（度他雄胺原型藥物濃度相當於正常臨床暴露劑量的52倍）和53mg/kg/天組中Leydig細胞增生的發生率升高。證實了5α-還原酶抑制劑治療與Leydig細胞的增生變化、體迴圈中促黃體激素水平呈正相關，這與5α-還原酶被抑制後，對下丘腦-垂體-性腺軸的影響一致。在足以誘導腫瘤的高劑量下，大鼠體內促黃體激素水平升高167%。在此項研究中，也研究了人體內主要代謝產物在大約1至3倍於臨床暴露水平下，對大鼠的致癌性。

藥代動力學

1、吸收：口服單劑量0.5mg度他雄胺後，度他雄胺達峰濃度時間為1至3小時。絕對生物利用度約為60%。度他雄胺的生物利用度不受食物影響。 2、分佈：度他雄胺分佈容積大（300-500L），且與血漿蛋白結合率高（＞99.5）。每日給藥1次連續用藥一個月後，度他雄胺在精液中的分佈平均佔血清的11.5%。 3、清除： （1）度他雄胺在體內廣泛代謝。在體外，度他雄胺經細胞色素酶P4503A4和3A5被代謝為三種單槍代謝物和一種雙槍代謝物。 （2）每日口服0.5mg度他雄胺直至達到穩態血藥濃度後，給藥劑量的1.0%到15.4%的藥物經糞便以原形藥物排洩，其餘部分以代謝產物形式從糞便排洩，這些代謝物包括4個主要代謝產物（分別相當於藥物有關物質的39%、21%、7%和7%），以及6個次要代謝產物（每種少於5%）。在人尿液中，僅檢測到痕量的度他雄胺原形藥物（低於給藥量的0.1%）。 （3）度他雄胺的清除呈劑量依賴性，其過程為兩種平行的度他雄胺清除途徑，一種為有臨床意義的濃度飽和態，另一種為非飽和態。度他雄胺在低血藥濃度（低於3ng/ml）時，透過濃度依賴性和濃度非依賴性清除途徑快速清除。單劑給予度他雄胺5mg或更低劑量呈現快速清除，且半衰期短，為3-9天。在治療濃度，每口0.5mg多次給予度他雄胺後，度他雄胺以較慢的、線性清除途徑為主，半衰期約為3-5周。 4、老年人：36名年齡為24-87歲的健康男性受試者單次口服5mg藥物後，評價度他雄胺的藥代動力學。結果發現年齡對度他雄胺的暴露量無顯著影響，但50歲以下男性的半衰期稍短。50-59歲組與70歲以上組相比，半哀期無統計學顯著差異。 5、腎損害：未研究腎功能損害對度他雄胺藥代動力學的影響。但服用度他雄胺0.5mg達穩態濃度的人尿液中，測得濃度小於0.1%，所以腎功能損害患者中，度他雄胺血漿濃度不會出現有臨床意義的升高。 6、肝損害：未研究肝功能損害對度他雄胺藥代動力學的影響。因為度他雄胺主要透過代謝而被清除，預計度他雄胺血漿水平在肝損害患者中會升高，並出現度他雄胺的半衰期延長。

貯藏方法

密封，30℃以下儲存。

有效期

48個月