注射用磷酸氟達拉濱 - 西藥

注射用磷酸氟达拉滨，西药名。为干扰核酸生物合成药。用于B细胞性慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者的治疗，这些患者接受过至少—个标准的含烷化剂方案的治疗，并且在治疗期间或治疗后，病情没有改善或持续进展。

成分

本品的主要成分為磷酸氟達拉濱。

性狀

本品為白色凍幹疏鬆塊狀物或粉末。

適應症

本品適用於B細胞性慢性淋巴細胞白血病（CLL）患者的治療，這些患者接受過至少—個標準的含烷化劑方案的治療，並且在治療期間或治療後，病情沒有改善或持續進展。

規格

50mg。

用法用量

靜脈使用。 1、成人：本品應在抗腫瘤治療方面有經驗的合格的醫生監督下使用強調推薦本品只能靜脈給藥。 （1）雖沒有靜脈旁給藥引起重度區域性不良反應的病例報導，但是必須避免意外的靜脈旁給藥。推薦的劑置是25mg/m²體表面積的磷酸氟達拉濱，每28天靜脈給藥連續5天，每個小瓶用2ml注射用水配製，使配製的溶液中含有25mg/ml磷酸氪達拉演。將所需劑量（依據患者體表面積計算）抽入注射器內。 （2）如果是靜脈推注，需再用10.9%生理鹽水10ml稀釋，如果是靜脈輸注，將抽入注射器內的所需劑量用0.9%生理鹽水100ml稀釋靜脈輸注。輸注時間30分鐘。 （3）治療持續的時間取決於治療的效果及患者對藥物的耐受性。對CLL者，磷酸氟達拉濱應一直用到取得最佳治療效果（完全或部分級解通常需6個週期）然後方可停用。 2、腎功能不全：對腎功能不全患者的劑量應作相應的調整。肌酐清除率為30-70mm時劑量應減少達50%，且要嚴密監測血液學改變以評價藥物的毒性。如果肌酐清除率小30ml/min，應禁用本品治療。

臨床應用及指南

李明麗，宋倩透過對注射用磷酸氟達拉濱的穩定性研究，得出結論該處方和工藝合理，利於生產操作，能保證產品質量。（中國衛生產業,2011,8(19):45.）

不良反應

基於靜脈內使用磷酸氟達拉濱的經驗，最常見的不良反應有骨髓抑制（白細胞減少、血小板減少和貧血）、發熱、寒戰和包括肺炎的感染。其它常見的報告事件包括水腫、不適、疲倦、虛弱、周圍神經病變、視力障礙、食慾不振、噁心、嘔吐、服瀉、胃炎和面板皮疹磷酸氟達拉濱治療的患者中出現過嚴重的機會性感染。已經有引起死亡的嚴重不良事件的報導，最常報告的不良事件和與藥物明顯相關的不良反應按人體系統分類列出如下。它們的發生頻率（常見≥1%少見≥0%但<1%）是依據臨床試驗的資料，而沒有考慮與磷酸氟達拉演的因果關係罕見的不良事件（<0.1%）的發現主要來自上市後的經驗。 1、全身：常見報告有發熱、寒戰、感染、不適、虛弱和疲倦等症狀。 2、血液和淋巴系統： （1）在應用磷酸氮達拉濱治療的大多數病例中都有血液學改變（白細胞減少、血小板減少和貧血）的報告.骨髓抑制可以是嚴重和有累積效應的。磷酸氮達拉濱長時間減少T淋巴細胞計數的作用可以導致機會性感染的危險性增加，機會性感染包括由於潛伏病毒的活化，如進行性多灶性腦白質病。在罕見的病倒中，曾經描述過接受磷酸氛達拉濱治療的患者發生過骨髓增生異常綜合症（MDS）。這些患者大部分以前，同時或者隨後接受過烷化劑或者放射治療。磷酸氮達拉濱的單獨治療與MDS發生的風險增高無關。 （2）在接受磷酸達拉濱治療的患者中少見有顯著的自身免疫疾病的臨床表現見【注意事項】。 3、代謝與營養異常：在接受磷酸氪達拉濱治療的患者中有腫溶解綜合症的報告，這一合併症可包括高尿酸血癥、高硝酸血癥、低鈣血、症代謝性酸中毒、高鉀血癥、血尿、尿酸結晶尿症和腎衰、脅腹疼痛和血尿可以是該綜合症的首發症狀。 4、常見有水腫的報告。 5、肝臟和胰腺酶水平的改變少見。 6、神經系統：昏迷和焦慮不安罕見精神混亂少見外周神經病變常見。 7、特殊感覺：磷酸達拉濱治療的患者常見報告視覺障礙。罕見病例出現過視神經炎、視神經病變和失明。 8、呼吸系統：常見肺炎發生與磷酸氮達拉濱治療有關。伴有呼吸困難和咳嗽症狀的對磷酸氟達拉濱肺過敏反應肺沒潤肺炎/肺纖維化）少見。 9、消化系統：胃腸紊亂，如噁心、嘔吐、食慾不振、腹瀉和胃炎常見。有報告用磷酸達拉濱治療的患者發生主要與血小板減少相關的胃腸道出血。 10、心血管系統：在磷酸氟達拉濱治療的病者中罕見有發生心衰和心律失常的病例報導。 11、尿生殖系統：用磷酸氮達拉濱治療的患者罕見有出血性膀胱炎的報告。 12、面板及其附鷹器：用磷酸氟達拉濱治療的患者面板皮疹常有報導。 13、罕見的病例發生Stevens-Johnson綜合症或毒性表皮壞死溶離（Lycll^，s綜合症）。

禁忌

1、對本品或其所含成份過敏的患者禁用。 2、肌酐清除率小於30ml/min的腎功能不全患者和失代償性溶血性貧血的患者禁用。 3、妊娠及哺乳期婦女禁用。

注意事項

1、注意神經毒性在急性白血病患者的劑量範圍研究中，發現使用高劑量的磷酸氟達拉濱與重度的神經毒作用相關。包括失明、昏迷和死亡。靜脈內應用約比CLL推薦治療劑量高4倍的磷酸氟達拉濱（96mg/m²/天，5-7天）的患者中，36%出現了重度的中樞神經系統毒性。而在接受CLL推薦劑量範圍治療的患者中，重度的中樞神經系統毒性（昏迷和焦慮不安）罕見或（精神錯亂）少見。應該嚴密觀察患者的神經系統不良反應的體徵。還不清楚長期使用磷酸氟達拉濱對中樞神經系統的作用。但是在一些相當長時間治療的研究中（使用時間長達26個週期），患者仍能夠耐受推薦的治療劑量。 2、健康狀況差的患者慎用：對於健康狀況差的患者，使用磷酸氟達拉濱應謹慎，並且在給藥前應認真權衡利弊。這一點尤其適用於那些嚴重骨髓功能障礙（血小板減少、貧血、和或粒細胞減少）、免疫缺陷或有機會性感染病史的患者。 3、肝功能不全慎用：目前還沒有在肝功能不全的患者中應用磷酸氟達拉濱的資料。對於這一類患者，如果認為預期的獲益大於任何潛在的危險，應當謹慎地應用磷酸氟達拉濱。 4、注意骨髓抑制，需要嚴密的血液學監測。用磷酸氟達拉濱治療的病例中有報導嚴重的骨髓抑制，主要是貧血、血小板減少和中性粒細胞減少。在實體瘤患者的Ⅰ期臨床研究中發現，粒細胞數目降到最低計數的中位時間是13天（範圍是第3-25天），血小板是16天（範圍是第2-32天）。大多數患者的治療前基礎造血功能有損傷，可能是疾病本身所致或是以前用骨髓抑制藥物治療的結果。可以看到骨髓抑制的累積效應。雖然化療藥物引起的骨髓抑制往往是可逆的，應用磷酸氟達拉濱時仍需要嚴密的血液學監測。磷酸氟達拉濱是一種可能有明顯毒副作用的有效的抗腫瘤藥物，應嚴密監測用藥患者的血液系統和非血液系統毒性徵象。推薦定期監測外周血細胞計數，以瞭解貧血、粒細胞減少和血小板減少的進展。 5、疾病進展：在CLL患者中常見報導疾病進展和轉化（例如Richter's綜合症）。 6、血液製品的輸注：接受磷酸氟達拉濱治療的患者在輸注未經照射處理的全血後，已經發現與輸血相關的移植物抗宿主病（GVHD）（由輸入的具免疫活性的淋巴細胞對宿主的反應）。有報告這種病的死亡率非常高。因此，正在接受或已經接受磷酸氟達拉濱治療的患者，在需要輸血時應該只接受照射處理過的血液及血液製品。 7、面板癌：有報導，一些患者在接受磷酸氟達拉濱治療期間或治療後，既往的面板癌病變出現可逆性的加重或突然加重。 8、腫瘤溶解綜合徵：有報導，大量腫瘤負荷的患者在接受磷酸氟達拉濱治療時出現腫瘤溶解綜合徵。因為磷酸氟達拉濱可以早在治療的第1周就誘發這一綜合徵，所以對這些綜合徵的高危患者應採取預防措施。 9、自身免疫現象：有報告，不論有無自身免疫疾病既往史或Coombs實驗的結果，在磷酸氟達拉濱治療期間或治療後，會出現威脅生命，有時甚至猝死的自身免疫現象（如自身免疫性溶血性貧血、自身免疫性血小板減少、血小板減少性紫癜、天皰瘡、Evan’s綜合徵）。大多數經歷過溶血性貧血的患者在再次接受磷酸氟達拉濱治療後出現血液學病症的反覆。應該嚴密監測接受磷酸氟達拉濱治療的患者的自身免疫性溶血性貧血的徵象（與溶血和Coombs試驗陽性相關聯的血紅蛋白的降低）。一旦發生溶血，建議中斷磷酸氟達拉濱的治療。輸血和應用腎上腺皮質激素製劑是治療自身免疫性溶血性貧血的最常用的方法。 10、腎功能減低： （1）血漿中主要代謝產物2F-ara-A的機體總清除率與肌酐清除率相關，提示腎臟排洩途徑對此化合物消除的重要性。腎功能減低的患者的總暴露量（2F-ara-A的AUC）升高。對於腎功能不全（肌酐清除率低於70ml/min）的患者只有有限的臨床資料。 （2）因此，如果臨床可疑腎功能不全，或是年齡大於70歲的患者均應該檢測肌酐清除率。如果肌酐清除率在30-70ml/min之間，藥物的劑量應該減半而且要嚴密監測血液學改變以評價藥物毒性，如果肌酐清除率小於30mL/min，應禁用磷酸氟達拉濱治療。 11、避孕：有生育功能的女性或男性在接受治療期間或治療停止後的6個月以內必須採取避孕措施。 12、接種疫苗：在接受磷酸氟達拉濱治療期間或治療後，應該避免接種活疫苗。 13、使用/操作說明： （1）操作和銷燬：本品不應由懷孕的醫務人員操作。應遵守正確的操作和銷燬規程。應根據用於細胞毒藥品的指導原則考慮其操作和銷燬。任何溢位或廢棄物可以透過焚燒銷燬。 （2）對於靜脈內使用製劑的特殊說明：本品應在無菌條件下加入滅菌注射用水配製。用於腸道外注射。當用2ml滅菌注射用水配製時，固體塊應在15秒內完全溶解。每毫升最終溶液將含有25mg磷酸氟達拉濱，25mg甘露醇和調整pH值至7.7的氫氧化鈉。最終產品的pH值範圍為7.2-8.2。配伍禁忌研究中，曾用5％葡萄糖注射液或0.9％生理鹽水100ml或125ml稀釋該產品。配製好的磷酸氟達拉濱必須在配製後8小時以內使用。磷酸氟達拉濱沒有含抗菌防腐劑。必須小心操作以保證配製溶液的無菌。操作和配製磷酸氟達拉濱溶液時應謹慎。推薦使用乳膠手套和防護眼鏡以避免因小瓶破損或其他偶然的溢位而引起的暴露。如果溶液接觸到面板或粘膜，應該用水和肥皂徹底清洗該部位。如果接觸到眼睛，應該用大量的水徹底清洗。應避免吸收引起的暴露。 14、孕婦及哺乳期婦女用藥： （1）妊娠：動物的胚胎毒性實驗研究提示，治療劑量的磷酸氟達拉濱對人體可能有胚胎毒性和/或致畸的相對風險。大鼠的臨床前研究資料表明，磷酸氟達拉濱和/或其代謝產物可以透過胎鼠-胎盤屏障。已經有一例報告，在妊娠早期使用磷酸氟達拉濱後，導致新生兒骨骼和心臟畸形。 （2）在妊娠期禁用磷酸氟達拉濱：應建議有生育能力的女性避免懷孕，如果懷孕應該馬上通知其治療醫生。 （3）哺乳：尚不清楚磷酸氟達拉濱是否透過人的乳汁分泌。臨床前的動物實驗證實，磷酸氟達拉濱和，或其代謝產物可以由母體的血液進入乳汁。因此，在接受磷酸氟達拉濱治療期間應停止哺乳。 15、兒童用藥：尚未確定磷酸氟達拉濱用於兒童治療的安全性和有效性。 16、老年用藥：磷酸氟達拉濱用於老年人（＞75歲）的資料有限，因此這些患者使用本品應慎重。 17、藥物過量： （1）症狀：高劑量的磷酸氟達拉濱與不可逆的中樞神經系統的毒性有關，表現為遲發的失明、昏迷和死亡。高劑量磷酸氟達拉濱還與骨髓抑制造成的重度血小板減少和粒細胞減少有關。 （2）治療：尚不清楚磷酸氟達拉濱過量的特效拮抗劑，治療主要包括停用藥物和支援治療。

藥物相互作用

1、在使用本品時不推薦合用噴司他丁。在一項臨床研究中，磷酸氟達拉濱合用噴司他丁（脫氧柯福黴素）治療難治性慢性淋巴細胞白血病（CLL）時，出現了高發生率的致命性肺毒性。 2、磷酸氟達拉濱的治療效果會被雙嘧達莫及其他腺苷吸收抑制劑所減弱。

藥理作用

1、本品為抗病毒藥阿糖腺苷的氟化核苷酸類似物，9-β-D-阿拉伯酸-呋喃基腺嘌呤（ara-A），可相對地抵抗腺苷脫氨基酶的脫氨基作用。 2、磷酸氟達拉濱被快速地去磷酸化成為氟達拉濱（2F-ara-A），後者可以被細胞攝取，然後被細胞內的脫氧胞苷激酶磷酸化後成為有活性的三磷酸鹽2F-ara-ATP。該代謝產物可以透過抑制核苷酸還原酶、DNA聚合酶α、d和e，DNA引物酶和DNA連線酶從而抑制DNA的合成。此外，還可以部分抑制RNA聚合酶Ⅱ從而減少蛋白的合成。 3、雖然對於2F-ara-ATP的作用機理在某些方面還不十分清楚，推斷主要是透過影響DNA、RNA和蛋白質的合成而抑制細胞生長，其中抑制DNA的合成是其主要作用。另外，體外研究顯示，慢性淋巴細胞白血病（CLL）的淋巴細胞用2F-ara-A處理後，出現廣泛的DNA斷裂和以凋亡為特徵的細胞死亡。

毒理作用

1、全身毒性：在急性毒性研究中，高出治療劑量兩個數量級的單劑量磷酸氟達拉濱可以引起嚴重的中毒症狀或死亡。與細胞毒藥物所預測的一樣，骨髓、淋巴器官、胃腸道粘膜、腎臟和男性性腺受到影響。在患者中，在接近所推薦的治療劑量時（3-4倍）曾觀察到嚴重的不良反應，其中包括重度神經毒性，並且部分可造成致命性的後果。高於臨界劑量的磷酸氟達拉濱多次給藥後的全身毒性研究也在快速增殖的組織中顯示出預期的作用。隨著用藥劑量和用藥時間的增加，形態學改變加重，但是一般認為觀察到的改變是可逆的。原則上，已有的磷酸氟達拉濱治療經驗表明，其在人體具有相似的毒理學特點，儘管在患者身上曾觀察到其他的不良反應，例如神經毒性。 2、胚胎毒性：動物胚胎毒性研究結果表明，磷酸氟達拉濱有致畸的可能性。鑑於與其它主要是干擾分化過程的抗代謝藥物一樣，在動物致畸劑量和人體治療劑量之間只有很小的安全範圍，因此注射用磷酸氟達拉濱的治療使用與其對人體的致畸作用相對風險有關。 3、潛在的遺傳毒性-致癌性：對磷酸氟達拉濱的研究發現，在姐妹染色體交換實驗中其可引起DNA損傷在體外細胞遺傳學實驗中其可引起染色體的異常；在小鼠體內微核實驗其可增加微核率。但是在基因突變的實驗和雄性小鼠的主要致死實驗卻是陰性結果。因此，磷酸氟達拉濱的致突變可能性主要表現在體細胞，而不是在生殖細胞。已知的磷酸氟達拉濱在DNA水平的作用和致突變實驗的結果，使人們有理由推測磷酸氟達拉濱有致癌的可能性。由於注射用磷酸氟達拉濱治療導致繼發腫瘤風險增加的推測只能用流行病學資料加以證實，因此沒有開展直接研究磷酸氟達拉濱致腫瘤作用的動物實驗。 4、區域性耐受性：靜脈注射磷酸氟達拉濱的動物實驗結果表明，在注射部位沒有明顯的區域性刺激反應。甚至在注射部位不當的情況下，如靜脈旁、動脈內和肌肉內注射含7.5mg/mL磷酸氟達拉濱的水溶液，也沒有出現相應的區域性刺激反應。動物實驗中，口服或靜脈注射磷酸氟達拉濱後均觀察到類似的胃腸道損害。這一發現支援磷酸氟達拉濱引起的腸炎是一種全身性作用的假設。

貯藏方法

遮光，密閉，在冷處（2-10℃）儲存。

有效期

24個月

附註

藥代動力學： 1、氟達拉濱（2F-ara-A）血漿和尿液藥代動力學：迄今已對靜脈快速推注、短時間輸注及繼之連續靜脈輸注和口服磷酸氟達拉濱（2F-ara-AMP）後氟達拉濱（2F-ara-A）的藥代動力學進行了研究。2F-ara-A在CLL和Lg-NHL患者中顯示出相似的藥代動力學特點。在腫瘤患者中，沒有發現2F-ara-A藥代動力學和治療療效之間存在明確的相關性。出現的中性白細胞減少症和紅細胞壓積改變提示，磷酸氟達拉濱的細胞毒性以劑量依賴的方式抑制造血。 （1）分佈和代謝： ①2F-ara-AMP是氟達拉濱（2F-ara-A）的水溶性前體藥物，在人體內可以被快速定量地脫磷酸化為核苷酸2F-ara-A。另外一種代謝產物，2F-ara-次黃嘌呤在狗中代表主要的代謝產物，而在人體中僅僅觀測到微量。 ②給CLL患者單次劑量輸注2F-ara-AMP25mg/m²持續30分鐘，輸注結束時，2F-ara-A達到平均血漿峰濃度3.5-3.7mM。輸注第5個劑量後，相應的2F-ara-A濃度有中度的蓄積，輸注結束時，平均血漿峰濃度達到4.4-4.8mM。在5天的治療方案中，2F-ara-A血漿谷濃度增加了大約2倍。經過數個治療週期後的2F-ara-A的蓄積可以被排除。高峰後水平下降分3個時相。初始相半衰期約為5分鐘，中間相半衰期為1-2小時，終末相半衰期約為20小時。透過2F-ara-A藥代動力學研究之間的比較得出，2F-ara-A平均血漿總清除率（CL）是79ml/min/m²(2.2ml/min/kg)，平均分佈容積（Vss）是83l/m²（2.41/kg），個體間的資料差異很大。靜脈注射磷酸氟達拉濱後，2F-ara-A血漿濃度和血漿濃度時間曲線下面積（AUC）增加均與藥物劑量呈線性關係，而半衰期、血漿清除率和分佈容積保持不變，提示與藥物劑量無關。 （2）清除：2F-ara-A主要靠腎臟排出，靜脈注射劑量的40-60%透過尿液排出。在實驗室動物中用3H-2F-ara-AMP進行的藥物總出入量實驗發現，從尿液中可以完全回收放射性標記物。 （3）患者特點：腎功能不全的患者出現總清除率下降，說明需要減少藥物的劑量。人體血漿蛋白的體外研究顯示，2F-ara-A沒有顯著的蛋白結合傾向。 2、三磷酸氟達拉濱細胞內藥代動力學：2F-ara-A能被主動轉運到白血病細胞內，在細胞內它首先被再磷酸化為單磷酸鹽，隨後是雙磷酸鹽和三磷酸鹽。三磷酸鹽2F-ara-ATP是細胞內主要的代謝產物，也是目前已知的唯一有細胞毒作用的代謝產物。CLL患者白血病淋巴細胞中的2F-ara-ATP濃度達峰中位時間是4小時，峰濃度差異顯著，中位值約為20mM。白血病細胞內的2F-ara-ATP水平遠高於血漿中2F-ara-A的峰值，這表明藥物在靶位點蓄積。白血病淋巴細胞體外培養實驗顯示，細胞外的2F-ara-A暴露（包括2F-ara-A的濃度和培養時間）與細胞內2F-ara-ATP的濃度呈線性關係，2F-ara-ATP從靶細胞清除的中位半衰期是15和23小時。