雌二醇屈螺酮片 - 西藥

雌二醇屈螺酮片，西药名。用于绝经超过一年的女性所出现的雌激素缺乏症状的激素替代治疗。

成分

本品為複方製劑，其主要組分為雌二醇（以雌二醇半水合物形式存在）和屈螺酮。

性狀

本品為中紅色圓形薄膜衣片，其中一面上印有一個正六邊形，中間刻有字母DL，除去包衣後顯白色。

適應症

本品用於絕經超過一年的女性所出現的雌激素缺乏症狀的激素替代治療。

規格

每片含雌二醇1.0mg和屈螺酮2.0mg。

用法用量

1、如何開始使用雌二醇屈螺酮片：尚未使用雌激素或替換其他連續聯合激素治療製劑的婦女可在任何時候開始使用雌二醇屈螺酮片。使用連續序貫或週期性激素補充治療的婦女應在完成當前治療週期後開始使用雌二醇屈螺酮片。2、劑量：每日1片。3、用法：每個包裝含28天的治療，治療應連續進行，即一盒藥服完後立即開始服用下一盒，中間不要間隔。使用少量液體整片吞服，且用藥時間不受飲食影響。最好在每日同一時間服藥。4、漏服：如果發生一片藥漏服的情況，應儘快補服。如果漏服時間超過24小時，無需額外補服。如果漏服數片藥物，出血可能發生。

臨床應用及指南

1、廖靚、宋榮英、許晶探討雌二醇屈螺酮片對更年期綜合徵患者內分泌及免疫功能的影響，得出結論雌二醇屈螺酮片治療更年期綜合徵效果顯著，可有效調節患者內分泌及免疫系統，值得臨床推廣應用。（[J].白求恩醫學雜誌,2018,16(01):67-68.）2、隋慧穎研究雌二醇屈螺酮片治療女性絕經後症狀的療效及對血脂代謝的影響，得出結論應用雌二醇屈螺酮片對絕經後症狀女性患者進行治療，可顯著提高臨床治療效果，有效改善血脂代謝的情況。（[J].中國現代藥物應用,2016,10(16):204-205.）3、張邑江對雌二醇屈螺酮片治療婦女絕經後相關症狀療效進行系統的評價，得出結論雌二醇屈螺酮片治療婦女絕經後相關症狀療效確切，能夠顯著改善緩解患者的症狀，且臨床應用的安全可靠性高。（[J].實用婦科內分泌電子雜誌,2015,2(04):155-156.）

不良反應

1、安全性總結：（1）激素補充治療伴隨的嚴重不良反應也可見【注意事項】。（2）本品最常報告的不良反應有乳房疼痛、女性生殖道出血和胃腸道及腹部疼痛。大於6%的使用者發生過上述不良反應。（3）不規則出血常常隨著治療的繼續而緩解。出血頻率隨著治療週期進行而降低。（4）嚴重不良反應有動脈和靜脈血栓栓塞事件，乳腺癌。2、不良反應列表詳見說明書。

禁忌

當存在下述任一情況時，不應進行激素替代治療。若在激素替代治療使用過程中發生下列情況之一時，應立即停止：1、不明原因生殖道異常出血。2、已知或可疑乳腺癌。3、已知或可疑性激素依賴性癌前病變或惡性腫瘤。4、目前或既往有肝臟腫瘤（良性或惡性）。5、嚴重肝臟疾患。6、未治療的子宮內膜增生。7、急性肝病、或曾有肝病史且目前肝功能尚未恢復正常。8、卟啉病。9、嚴重腎功能不全，或急性腎衰。10、急性動脈血栓栓塞（如心肌梗死和中風）。11、活動性深靜脈血栓，血栓栓塞性疾病，或有發生這些疾病的病史記錄。13、靜脈或動脈血栓高危因素。14、重度高甘油三酯血證。15、妊娠或哺乳期（見【孕婦和哺乳期婦女用藥】）。16、已知對藥品中的活性成分或賦形劑過敏。

注意事項

1、雌二醇屈螺酮片不能作為避孕藥使用。2、開始治療前，在對患者治療的個體獲益/風險進行評定時，應對下列所有情況/風險因素進行考慮。3、在激素補充治療時，如果發現禁忌症或存在下列情況下，應立即停止治療。（1）偏頭痛或首次出現的頻繁的異常嚴重的頭痛，或者有其他可能是腦血管閉塞的前驅症狀時。（2）於妊娠期或既往使用性激素時首發的膽汁淤積性黃疸或膽汁淤積性瘙癢再次發作。（3）發生血栓性疾病，或可疑血栓形成。4、對於具有多種危險因素或單獨危險因素特別嚴重的婦女應考慮血栓形成的協同風險可能增加。這種增加的風險大於危險因素筒單疊加的風險。在風險獲益評估為負面結果下，激素補充治療產品不應該應用。（1）靜脈血栓栓塞：隨機對照研究和流行病學調查均提示激素補充治療發生靜脈血栓栓塞性疾病（VTE）的相對危險性增加，比如：深靜脈血栓和肺栓塞。因此，當具有靜脈血栓栓塞性疾病危險因素的婦女擬進行激素補充治療時，應與病人協商，慎重衡量風險獲益的關係。公認的靜脈血栓栓塞性疾病的危險因素包括個人史、家族史（直系親屬中有在低齡發生靜脈血栓栓塞性疾病情況者，提示有遺傳易感性）和嚴重肥胖。靜脈血栓栓塞性疾病的危險性隨年齡增長而增加。靜脈曲張是否影響靜脈血栓栓塞性疾病尚無一致意見。長期制動、擇期大手術或創傷手術、或嚴重創傷可能會使靜脈血栓栓塞性疾病的危險性暫時增加。應根據事件的性質和制動時間的長短考慮暫停使用激素補充療法。（2）動脈血栓栓塞：連續聯合使用結合雌激素（CEE）和醋酸甲羥孕酮（MPA）進行的兩個大規模臨床研究顯示，在治療的第一年冠心病的危險可能增加，繼續用藥亦無益處。一個單獨使用結合雌激素的大型臨床試驗顯示，在年齡範圍為50-59歲的婦女中，冠心病的潛在發生率降低，總體來說在總的研究人群中沒有益處。作為次級結果，在單獨使用結合雌激素或聯合使用醋酸甲羥孕酮的兩個大型臨床研究中，發現卒中的風險增加了30-40%。這一結果是否可以類推到其他激素補充製劑或非口服給藥途徑尚不清楚。（3）膽囊疾病：雌激素被認為可使膽汁結石的形成增加。在雌激素治療期間有些婦女可能易發生膽囊疾病。（4）痴呆：使用含有結合雌激素製劑的臨床研提供了有限的證據，表明在65歲或以上年齡婦女中開始使用激素治療可能增加患痴呆的風險。在其它研究中發現，如果在絕經早期開始治療，此風險可能降低。這些結果是否可以類推到其它激素補充製劑尚不清除。（5）乳腺癌：臨床觀察研究報告，曾經使用激素替代治療數年的婦女乳腺癌的危險性增加。該發現可能由於早期診斷，或對已存在的腫瘤的生長促進作用，也可能是兩者共同作用的結果。①在超過50個流行病學研究中，大多數診乳腺癌的總體相對風險在1和2之間。②隨著治療時間的延長，相對風險增加，與單純雌激素產品相比稍低或基本持平。③單獨使用結合雌激素或配伍醋酸甲羥孕酮連續聯合使用的兩個大型隨機試驗顯示，在使用激素補充治療大約6年後，乳腺癌診斷的風險估計為0.77（95%Cl，0.59-1.01）或1.24（95%Cl：1.01-1.54）。這些增加的風險是否可以類推到其它激素補充製劑尚不清楚。④在自然絕經期推遲、飲酒或肥胖症中，可觀察到類似的風險增加。⑤在停止使用激素補充治療幾年後這些增加的危險消失。⑥在一些病例中，激素補充治療可增加乳房攝影成像的密度，對乳腺癌的放射性檢查可能造成不利的影響。（6）子宮內膜增生和子宮內膜癌：長期使用無拮抗的雌激素可增加子宮內膜增生成子宮內膜癌發生的風險。研究表明適當加用孕激素可消除此類風險的增加。加用本品可對抗雌激素造成的子宮內膜增生。（7）卵巢癌：在一些流行病學的研究當中，切除子宮的女性長期單一使用雌激素作為激素補充治療的藥物，會增加卵癌的發病風險。尚不能確定長期聯合應用激素進行激素補充治療，是否會與單一應用雌激素有不同的發病風險。（8）肝臟腫瘤：使用激素製劑，如激素補充療法所含的激素，罕見發生肝臟良性腫瘤，肝臟惡性腫瘤更為罕見。個別病例肝臟腫瘤引起危及生命的腹腔內出血。如果發生上腹疼、肝臟腫大或皮腔內出血的徵象時，作為鑑別診斷應考慮到肝臟腫瘤。（9）其他情況：①雌激素可以導致液體瀦留，所以應該對心功能或腎功能不全的患者進行密切觀察。②雌激素會增加甲狀腺結合球蛋白（TBG）的水平，而後者可增加迴圈系統內總甲狀腺激素的水平，但遊高T3和遊離T4的濃度卻沒有任何改變。其它結合蛋白在血清中的含量可能會升高，例如，腎上腺皮質激素結合球蛋白，性激素結合球蛋白，從而分別導致血液迴圈中的皮質激素和性激素濃度升高。但遊高的或有生物活性的激素濃度卻沒有任何改變。其它血漿蛋白的濃度可能會增加（血管緊張素原/血管緊張肽原酶的底物，α-I型抗胰蛋白酶，血漿銅藍蛋白）。③激素補充治療與高血壓之間尚未確認有必然聯絡。有報道在激補充療法使用者中血壓有輕度增高，有臨床意義的血壓升高罕見。然而，如果個別病例在激素補充治療期間持續發生有臨床意義的高血壓，可以考慮終止激素補充治療。④雌二醇屈螺酮片可對血壓升高的婦女有潛在降低血壓的作用。對於血壓正常的婦女，無血壓的相關性改變。⑤腎功能不全的患者排鉀能力受限。在一項臨床試驗中，輕中度腎功能不全患者服用屈螺酮未顯示對血清鉀濃度產生影響。僅對於那些治療前血鉀水平為正常高限，且額外服用有保鉀功能藥物的患者，存在理論上高鉀血癥風險的可能。⑥包括高膽紅素血癥在內的不嚴重的肝功能紊亂，如Dubln-johnson綜合徵或Rotor綜合徵，需要密切監測，並定期檢查肝功能。如果肝功能指標惡化，應停用激素補充治療。⑦中度甘油三酯水平升高的婦女需要特殊監測。在這些婦女中應用激素補充治療可能會進一步增加甘油三酯水平，並有發生急性胰腺炎的危險。⑧儘管激素補充治療可能對外周胰島素抵抗和糖耐量造成影響，總的來說接受激素補充治療的糖尿病患者無需改變治療藥物的劑量。然而，糖尿病婦女在使用激素補充治療期間應仔細監測。⑨某些患者在使用激素補充治療期間可能會發生一些意外的雌激素刺激症狀，如異常子宮出血。治療期間頻繁或持續的子宮異常出血是進行子宮內膜評估的指徵。⑩子宮肌瘤在雌激素影響下可能會增大。如察到此現象，應停止治療。⑪如果子宮內膜異位症在治療期間復發，建議停止治療。⑫對於患有催乳素瘤的患者應進行密切的醫學監測（包括定期催乳素水平測定）。⑬偶見發生黃褐斑，特別是那些有妊娠黃褐班病史的婦女。有發生黃褐斑傾向的婦女應在使用激素補充治療期間避免陽光直曬或紫外線照射。⑭有報道認為下列情況在激素補充治療期間發生或加重。儘管這些情況與激素補充療法的關係尚無定論，有這些疾病的婦女在使用激素補充治療時應嚴密監測。a.癲癇b.乳腺良性腫瘤c.哮喘d.偏頭痛e.卟啉病f.耳硬化症g.系統性紅斑狼瘡h.小舞蹈症⑮在有遺傳性血管水腫的婦女中，外源性雄激素可能誘導或加重血管性水腫症狀。5、特殊人群：（1）肝功能損害患者：屈螺酮用於輕、中度肝功能損害婦女時，耐受性良好。本品禁用於嚴重肝臟病。（2）腎功能損害患者：在輕至中度的腎功能損害婦女中，可以觀察到屈螺酮暴露量輕微增加，但是不認為其具有臨床相關性。本品禁用於嚴重腎臟損害。6、配伍禁忌：不適用。7、使用/操作指導：無。8、對駕駛和機械操作能力的影響：無。9、醫學檢查和諮詢：（1）開始使用或再次使用激囊補充療法之前，應在【禁忌】和【注意事項】指導下采集完整病史，並進行全面體檢，且這些檢查應定期進行。檢查的頻率和方式應取決於已經建立的臨床規範，並對不同婦女制定個體化方案，但總的來說，應包括盆腔器官檢查、常規宮頸細胞學檢查、腹部、乳腺檢查和血壓測定。10、孕婦和哺乳期婦女用藥：（1）雌二醇屈螺酮片絕對禁止用於妊娠期和哺乳期。如果在使用雌二醇屈螺酮片期間妊娠，必須立即停藥。尚無使用該品時妊娠的相關臨床資料。動物實驗顯示，在妊娠期和哺乳期使用雌二醇屈螺酮片有不良作用。對人類的潛在危險尚不清楚。目前的流行病學研究資料未提示婦女在妊娠期意外服用雌孕激素複合製劑對胎兒有致畸作用。（2）屈螺酮可經乳汁少量排出。11、兒童用藥：雌二醇屈螺酮片不能用於兒童和青少年。12、老年用藥：沒有資料顯示對於老年患者需要調整劑量。65歲及65歲以上婦女應用請參見【注意事項】。13、藥物過量：急性毒性研究顯示，即使意外服用量數倍於治療劑量，預期也不會有急性毒性危險。在臨床研究中，含高達100mg屈螺酮和含4mg雌二醇的雌孕激素製劑的耐受性良好。藥物過量在一些婦女中將導致噁心、嘔吐和撤退性出血。無特異性解毒藥，藥物過量應對症治療。

藥物相互作用

1、其他藥物對雌二醇屈螺酮片的作用：（1）增加HRT清除率的物質（透過酶誘導降低HRT的有效性）。（2）同時應用已知具有誘導藥物代謝酶類的藥物，尤其是細胞色素P450酶，如抗驚厥藥物（例如，苯巴比妥，苯妥英，卡馬西平）和抗感染藥物（例如，利福平，利福布丁，奈韋拉平，依法韋侖），可能會增加雌激素和孕激素的新陳代謝。（3）儘管已知利托那韋和那非那韋是很強的誘導藥物代謝酶的抑制劑，但是在使用類固醇激素治療的同時使用這兩種藥物，該酶卻會被誘導。含有聖約翰草的中成藥製劑可能會誘導雌激素和孕激素的代謝。（4）臨床上，雌激素和孕激素代謝的增加可能會減少和改變對子宮出血狀況的影響。（5）對HRT清除率具有可變影響的物質：當與HRT聯合給藥時，許多HIV/HCV蛋白酶抑制劑和非核苷逆轉錄酶抑制劑均可升高或降低雌激素成孕激素或二者的血漿濃度，在一些病例中，這些變化可能具有臨床意義。（6）降低HRT（酶抑制劑）消除率的物質：強效或中效CYP3A4抑制劑可增加雌激素或孕激素或二者的血漿濃度，例如唑類抗真菌藥（伊曲康唑、伏立康唑和氟康唑）、維拉帕米、大環內酯類藥物（例如克拉黴素和紅黴素）、地爾硫卓和葡萄柚汁，在一項屈螺酮（3mg/日）/雌二醇（1.5mg/日）複方製劑多次給藥研究中，聯合給予強效CYP3A4抑制劑酮康唑10天可將屈螺酮的AUC（0-24h）增加2.30倍。未觀察到雌二醇發生任何變化，但其效能較弱的代謝產物雌酮的AUC（0-24h）增加1.39倍（90%Cl：1.27，1.52）。2、雌二醇屈螺酮片與其他藥物的相互作用：（1）在體外，屈螺酮能夠抑制細胞色素酶CYP1A1、CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4，但抑制能力較弱或中等。（2）在採用奧美拉唑、辛伐他汀或咪達唑侖作為標記底物的女性受試者體內相互作用研究中，根據研究結果，屈螺酮（劑量為3mg）與細胞色素P450酶介導代謝的其他藥物代謝間不存在具有臨床意義的相互作用。（3）同時應用雌二醇屈螺酮片和其它的非甾體類消炎藥或血管緊張素轉換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，可能不會增加血清鉀濃度。但是，同時應用這三種藥物可能會導致血清鉀濃度小幅度增加，而這在患糖尿病女性患者當中更明顯。（4）在接受雌二醇屈螺酮片和抗高血壓藥治療的高血壓女性患者的血壓可能還會有所下降。

藥理作用

1、本品為雌二醇和屈螺酮組成的雌-孕激素複方製劑。2、雌二醇是育齡婦女卵巢分泌的受體水平活性較高的雌激素。絕經後，卵巢功能衰竭，雌二醇的生成幾乎停止，從而引起血管運動障礙，體溫調節不穩定，臨床表現為潮熱、出汗、睡眠障礙、泌尿生殖系統萎縮及骨質疏鬆等症狀。雌二醇吸收入血後，使血中雌二醇濃度升高到卵泡早期水平，作用於靶器官，從而使上述症狀明顯減輕或消失。3、屈螺酮具有抗鹽皮質激素活性，對抗與雌激素相關的鈉瀦留，具有抗雄激素活性。屈螺酮並不對抗與炔雌醇相關的性激素結合球蛋白（SHBG）增高，後者有利於與內源性雄激素的結合並使其失活。

毒理作用

1、雌二醇：在某些動物種屬中，長期連續給予天然的和合成的雌二醇，可見乳腺、子宮宮頸、陰道、睪丸和肝臟腫瘤發生率增加。2、屈螺酮：（1）屈螺酮Ames試驗、哺乳動物細胞基因突變試驗、人肝細胞DNA試驗、小鼠微核試驗結果均為陰性；人外周淋巴細胞染色體畸變試驗、大鼠肝細胞DNA試驗結果陽性。（2）妊娠大鼠和兔經口給予屈螺酮，屈螺酮和/或其代謝物可透過胎盤並進入胎仔體內。在大鼠或兔中未見屈螺酮的致畸證據。（3）小鼠和大鼠給予屈螺酮2年，未見腫瘤發生率升高。屈螺酮暴露量（基於AUC）是人推薦臨床劑量時的暴露量的3倍（小鼠）和8倍（大鼠）。

藥代動力學

1、屈螺酮（1）吸收：口服屈螺酮迅速，且幾乎完全吸收。如下表所示（見說明書），雌二醇屈螺酮片單次或重複給藥之後，血清藥物濃度達峰時間約為1小時。屈螺酮在0.25mg至4mg範圍內，藥代動力學特性為劑量依賴性的。生物利用度為76%-85%。與空服藥相比進食對屈螺酮的生物利用度無影響。（2）分佈：口服後血清屈螺酮水平呈雙相下降，平均終末半衰期約為35-39小時。屈螺酮與血漿白蛋白結合，不與性激素結合球蛋白（SHBG）或腎上腺皮質類固醇結合蛋白（CBG）結合。血清總濃度中，僅3-5%是遊離的。屈螺酮的平均表觀分佈容積為3.7-4.2L/kg。（3）代謝：屈螺酮口服後廣泛代謝。血漿中屈螺酮的主要代謝產物為內酯環開啟形成的酸化屈螺酮，以及4，5-雙氫-屈螺酮-3-硫酸酯，這兩種代謝產物的形成均無P450系統的參與。在體外研究中，可有少量屈螺酮透過細胞色素P4503A4途徑代謝。（4）生物轉化：屈螺酮口服後廣泛代謝。血漿中屈螺酮的主要代謝產物為內酯環開啟形成的酸化屈螺酮，以及經還原和後續的鹼酸化產生的4，5-雙氫-屈螺酮-3-硫酸酯，這兩種主要的代謝產物都沒有藥理學活性。屈螺酮還會經CYP3A4的催化發生氧化代謝。（5）消除：屈螺酮總血清清除率為1.2-1.5ml/min/kg。屈螺酮只有微量以原形排出。屈螺酮的代謝產物以1.2至1.4的比例經糞便和尿液排出。代謝產物經糞便和尿液排出的半衰期約為40小時。（6）穩態：連續每日口服本品達到最大穩態血濃度峰值如上表所述（見說明書）。在連續每日口服雌二醇屈螺酮片10天后可達到穩態。依據終末半衰期和服藥間隔時間的比值，血清屈螺酮血清水平累積因子為2到3。2、雌二醇（1）吸收：口服後，雌二醇被迅速完全吸收。在吸收和肝臟過效應過程中，雌二醇被大量代謝，因此雌二醇的絕對生物利用度僅為口服劑量的5%。單次口服含1mg雌二醇的雌二醇屈螺酮片，最大血藥濃度為22pg/ml，達峰時間為6-8小時。與空腹服藥相比，進食對雌二醇的生物利用度無影響。（2）分佈：間隔24小時雌二醇屈螺酮片口服給藥，可觀察到血清雌二醇水平發生逐漸改變。一方面由於迴圈中大量的雌激素硫酸鹽和葡萄糖苷酸的存在，另一方面由於肝腸迴圈，雌二醇的終末半衰期是一個取決於這些過程的複合引數，其範圍為口服後13-20小時。雌二醇與血清白蛋白非特異性結合，與SHBG特異性結合，迴圈雌二醇中僅1%-2%作為遊離類固醇形式存在，有40%-45%與SHBG結合。口服雌二醇後誘導SHBG合成增加，從而影響雌二醇在血漿蛋白中的分佈，導致與SHBG結合的比例增加，而與白蛋白結合及遊離的比例減少，這表明口服雌二醇的藥物代謝動力學特性為非線性的。單次靜脈雌二醇給藥的表觀分佈容積為1L/kg。（3）代謝：雌二醇很快被代謝，除雌酮和硫酸雌酮外還會產生許多其他代謝產物和結合物。已知雌酮和雌三醇是雌二醇具有藥理活性的代謝產物，只有雌酮以一定的濃度出現在血漿。雌酮的血清濃度比雌二醇高6倍。血清結合雌酮的濃度是遊離雌酮的26倍。（3）清除：雌二醇的代謝清除率約為30ml/min/kg。雌二醇的代謝產物經尿和膽汁排洩，半衰期約為1天。（4）穩態：連續口服雌二醇屈螺酮片5天，雌二醇濃度可達到穩態。血清雌二醇水平累積可達2倍。每隔24小時一次口服1mg雌二醇的雌二醇屈螺酮片後，平均穩態血消濃度波動在20-43pg/mL。3、特殊人群（1）肝功能損害：10名中度肝功能損害和10名在年齡、體重和吸菸史方面相匹配的正常婦女給予單次口服3mg屈螺酮加1mg雌二醇（E2），對其藥物代謝動力學的差異進行了研究。兩組婦女吸收相和分佈相平均血清屈螺酮的藥時曲線具有可比性，峰濃度和達峰時間近似，提示吸收速度不受肝功能損害的影響。中度肝功能損害志願者與正常人相比，屈螺酮平均終末半衰期延長約1.8倍，系統暴露增加大約2倍，相應的表觀清除率下降50%。與正常人相比，在中度肝功能損害志願者中觀察到的屈螺酮清除下降並沒有造成兩組血清鉀濃度的明顯差異。即使是在患有糖尿病和伴隨螺內酯同時用藥的情況下（此兩種因素可使患者發生高血鉀傾向），也未觀察到血清鉀濃度高於正常範圍上限。由此可認為屈螺酮在輕度或中度肝功能損害患者中有良好的耐受性。（2）腎功能損害：在腎功能正常和輕、中度腎功能損害的婦女中研究了腎功能不全對屈螺酮藥物代謝動力學的影響。在屈螺酮治療達穩態後，輕度腎功能損害組與正常腎功能組血清屈螺酮水平無明顯差異。中度腎功能損害組血清屈螺酮水平比腎功能正常組高37%。屈螺酮的藥時曲線下面積AUC（0-24小時）與肌酐清除率相關的線性迴歸分析顯示AUC上升3.5%，肌酐清除率下降10ml/分。這種輕度增加無臨床意義。（3）人種：健康高加索和日本婦女單次和重量復每日服藥，對人種對屈螺酮（1-6mg）和炔雌的藥代動力學影響進行了研究。結果顯示高加索和日本婦女人種之間的差異對於屈螈酮和炔雌的藥代動力學無臨床相關影響。

貯藏方法

1、30℃以下貯藏。2、妥善儲存，避免兒童接觸藥物。

有效期

60個月