注射用依那西普 - 西藥

注射用依那西普,西药名。适用于类风湿关节炎(RA)、强直性脊柱炎(AS)。

成分

本品主要成份為依那西普。

性狀

白色凍乾粉。溶劑為澄清、無色液體。

適應症

1、類風溼關節炎(RA):中度至重度活動性類風溼關節炎的成年患者對包括甲氨蝶呤(如果不禁忌使用)在內的DMARD(改善病情的抗風溼藥)無效時,可用依那西普與甲氨蝶呤聯用治療。已證實依那西普單獨使用或與甲氨蝶呤聯用時,可降低X線檢測相的關節損害進展率,並改善關節功能。2、強直性脊柱炎(AS):重度活動性強直性脊柱炎的成年患者對常規治療無效時可使用依那西普治療。

規格

25mg/瓶。

用法用量

本品需在有診斷和治療類風溼關節炎和強直性脊柱炎經驗的專科醫生的指導下使用。尚未進行藥物相容性研究,禁止將依那西普與其他藥物混合使用。本品的製備和使用方法請參見說明書的“注射用依那西普的使用說明”部分。1、成人(18-64歲):(1)類風溼關節炎:推薦劑量為25mg每週二次(間隔72-96小時)或50mg每週一次,已證實50mg每週一次的給藥方案是安全有效的(參見藥理毒理部分)。(2)強直性脊柱炎推薦劑量為25mg每週二次(間隔72-96小時)或50mg每週一次。2、老年患者(≥65歲):無需進行劑量調整。用法用量與18-64歲的成人相同。3、肝腎功能損害的患者:無需進行劑量調整。4、注射部位:本品的注射部位為大腿、腹部和上臂,注射方式為皮下注射。每次在不同部位注射,與前次注射部位至少相距3cm。禁止注射於面板柔嫩、瘀傷、發紅或發硬部位。注射部位的選擇和注射方法的詳細資訊請參見“注射用依那西普(恩利)的使用說明”。5、處置:將1ml的注射用水緩慢無菌地注射入瓶中,復溶依那西普凍乾粉末。溫和地旋轉以避免過多的泡沫。一些泡沫的產生是正常得。避免搖動或劇烈地攪動。復溶所需時間通常小於10分鐘。依那西普復溶前必須冷藏在2C-8C(36Fto46F)。不得冷凍。在使用前依那西普凍乾粉需用1ml的溶劑復溶。本品溶解後應立即使用。如果不立即使用,應將西林瓶中溶解後的依那西普注射液貯存於2C–8C冰箱內,最長可儲存6小時。如未能在6小時內使用,應將溶液丟棄。在注射前,應使冷藏的溶液達到室溫。溶劑的預填充注射器橡皮塞中含有橡膠(乾燥天然橡膠)。在接觸或使用依那西普之前,患者或護理人員應聯絡醫生詢問如何處置已知或可能對橡膠產生的過敏反應(變態反應)。

臨床應用及指南

1、趙文敏,姚冬雲等透過跗管內區域性注射依那西普治療類風溼關節炎伴跗管綜合徵的臨床研究,得出結論跗管內區域性注射依那西普聯合甲氨蝶呤(MTX)治療活動性類風溼關節炎伴跗管綜合徵比單用甲氨蝶呤(MTX)療效顯著,無明顯不良反應,具有良好的有效性和安全性,對緩解疼痛、減少復發、改善患者的生活質量具有重要意義。(海峽藥學,2018,30(12):102-104.)2、周文來透過注射用依那西普聯合骨痺湯治療幼年脊柱關節病的臨床觀察,得出結論注射用依那西普聯合骨痺湯治療JSpA,療效顯著,安全性好。(河北中醫,2016,38(02):221-223+227.)

不良反應

1、成人患者:在針對類風溼性關節炎患者的臨床對照研究中,恩利治療組和安慰劑治療組中因不良反應而中止治療的患者比例相同。2、安全資訊彙總:(1)最常見的不良反應報告為注射部位反應(比如疼痛,腫脹,瘙癢,紅斑和注射部位出血),感染(比如上呼吸道感染,支氣管炎,膀胱感染和面板感染),變態反應,自身抗體形成,瘙癢和發熱。(2)依那西普也有嚴重不良反應的報道。腫瘤壞死因子抑制劑,比如依那西普,會影響免疫系統,他們的使用也許會影響患者自身對感染和腫瘤的抵抗能力。依那西普治療後出現嚴重感染的患者小於1/100。安全性報告中也包含致命或威脅生命的感染和膿毒血癥。使用依那西普的患者也有各種惡性腫瘤的報告,包括乳腺癌,面板癌和淋巴瘤。(3)也有嚴重的血液系統、神經系統異常以及自身免疫反應的報告。這些包括罕見的全血細胞減少和非常罕見的再生障礙性貧血。使用依那西普的患者還有中樞和外周神經系統脫髓鞘病變的報告,分別為罕見和非常罕見。另外還有罕見的狼瘡,狼瘡相關表現和血管炎的報告。3、下述不良反應是基於在成人進行的臨床試驗報告和上市後監測報告。在各器官系統中,將不良反應按發生率(可能出現該不良反應的患者數)高低分類列出,分類標準如下:很常見(>1/10);常見(>1/100,1/1000,1/10000,<1/1000);非常罕見(<1/10000);未知:(臨床試驗中不能準確評估發生率)。(1)良性、惡性和性質不明的腫瘤(包括囊腫和息肉)少見:非黑色素瘤面板癌。罕見:黑色素瘤;淋巴瘤。未知:Merkel細胞癌;白血病。(2)感染和侵染:很常見:感染(包括上呼吸道感染、支氣管炎、膀胱炎、面板感染)*。少見:嚴重感染(包括肺炎、蜂窩組織炎、膿毒性關節炎、膿毒血癥和寄生蟲感染)*。罕見:結核病、機會致病菌感染(包括侵襲性真菌、原蟲、細菌和非典型分枝桿菌感染和軍團菌屬)*。未知:利斯塔氏菌屬。(3)血液及淋巴系統異常少見:血小板減少。罕見:貧血,白細胞減少,中性粒細胞減少,全血細胞減少。非常罕見:再生障礙性貧血。(4)免疫系統異常常見:變態反應(參見“面板和皮下組織異常”),自身抗體形成*。少見:系統性血管炎(包括抗中性粒細胞胞漿抗體(ANCA)陽性血管炎)。罕見:嚴重變態/過敏反應(包括血管性水腫,支氣管痙攣),類肉狀瘤病。未知:巨噬細胞活化綜合徵。(5)神經系統異常罕見:癇性發作,中樞神經系統脫髓鞘病變,包括多發性硬化或區域性神經脫髓鞘病變例如視神經炎和橫貫性脊髓炎(參見“注意事項”)。非常罕見:外周神經脫髓鞘性病變,包括格林巴利綜合徵,慢性炎症性脫髓鞘性多發性神經病,脫髓鞘性多發性神經病和多灶性運動神經病。(6)呼吸道、胸腔和縱隔異常少見:間質性肺病(包括肺炎和肺纖維化)*。(7)肝膽異常罕見:肝酶升高、自身免疫性肝炎。(8)面板及皮下組織異常常見:瘙癢。少見:血管性水腫、蕁麻疹、皮疹、銀屑病樣皮疹、銀屑病(包括新發或加重和膿皰,主要在手掌或腳掌)。罕見:面板血管炎(包括白細胞破裂性脈管炎)、Stevens-Johnson綜合徵、多形性紅斑。非常罕見:中毒性表皮壞死溶解。(9)肌肉骨骼,結締組織和骨骼異常罕見:亞急性面板型紅斑狼瘡,盤狀紅斑狼瘡,狼瘡樣綜合症。(10)全身性異常和注射部位反應很常見:注射部位反應(包括出血、淤血、紅斑、瘙癢、疼痛、腫脹)*。常見:發熱。(11)心臟異常罕見:充血性心力衰竭加重(參見“注意事項”)。(12)眼部異常少見:葡萄膜炎,鞏膜炎。*參見下文“其他不良反應”。4、其他不良反應(1)惡性腫瘤和淋巴組織增生疾病:①在4114名類風溼關節炎患者使用本品達6年的臨床試驗中,觀察到各種新生惡性腫瘤129例,其中包括聯合甲氨蝶呤和依那西普治療2年的活性對照試驗的231名患者。這些臨床試驗中所觀察到的比率和發病率與對全體人口的研究期望值相同。在一項351名採用依那西普治療2年以上的強直性脊柱炎患者的研究中,依那西普治療組報告了6例惡性腫瘤。在治療其它適應症的患者中,報告了32例惡性腫瘤和43例非黑色素瘤面板癌。在採用依那西普治療類風溼關節炎、強直性脊柱炎和其他適應症的臨床試驗中,7416名患者中總共報告了18例淋巴瘤。②上市後也報告了各種腫瘤,包括乳腺癌、肺癌和淋巴瘤(參見“特別警告”)。一項臨床試驗中,曾有治療Wegener肉芽腫患者出現惡性腫瘤的報告(參見臨床試驗)。(2)注射部位反應:①與安慰劑相比,使用依那西普治療的風溼疾病患者的注射部位反應發生率明顯增高(依那西普治療組36%,安慰劑組9%,包括紅斑和/或瘙癢、疼痛或腫脹)。注射部位反應通常在第一個月發生,且發生頻率在第一個月最高,隨後逐漸降低。注射部位反應的平均持續時間為3-5天。依那西普治療組出現注射部位反應的患者大多數未予治療,給予治療者中多數接受區域性用藥,例如糖皮質激素或者口服抗組胺藥。除此之外,部分患者還出現注射部位反應再現,即在最近一次的注射點有面板反應同時在多數的先前注射點也出現注射部位反應。這種反應一般為一過性的,而且治療後不再復發。②在斑塊型銀屑病患者中進行的對照試驗表明,在給藥的前12周內依那西普治療組患者中約有13.6%,安慰劑治療組中約有3.4%出現注射部位反應。上市後曾觀察到與依那西普治療有關的注射部位的出血和瘀血。(3)嚴重感染:①在類風溼關節炎患者的對照試驗中,當依那西普治療組和安慰劑組的治療暴露時間相同時,兩組報告嚴重感染(致命的、威脅生命的、需要住院的或需要抗生素靜脈給藥的)和非嚴重感染的發生率相當。最常見的非嚴重感染是上呼吸道感染。依那西普治療達48個月的類風溼關節炎患者中出現嚴重感染的比例為6.3%,包括膿腫(各種部位)、菌血症、支氣管炎、滑囊炎、蜂窩組織炎、膽囊炎、腹瀉、憩室炎、心內膜炎(疑似)、胃腸炎、乙型肝炎、帶狀皰疹、腿部潰瘍、口腔感染、骨髓炎、耳炎、腹膜炎、肺炎、腎盂腎炎、膿毒血癥、膿毒性關節炎、鼻竇炎、面板感染、面板潰瘍、尿道感染、血管炎以及傷口感染等。在為期2年的活性對照試驗中分別給予受試者依那西普、甲氨蝶呤或依那西普與甲氨蝶呤聯用,三個治療組發生嚴重感染的發生率相似,但不能排除依那西普與甲氨蝶呤聯用與感染髮生率的增加有關。②在斑塊型銀屑病患者中進行的24周安慰劑對照試驗中,依那西普治療組與安慰劑治療組的感染髮生率相似。依那西普治療組患者出現的嚴重感染包括:蜂窩組織炎、胃腸炎、肺炎、膽囊炎、骨髓炎、胃炎、闌尾炎、鏈球菌導致的筋膜炎、肌炎、膿毒血癥性休克、憩室炎、以及膿腫。在雙盲開放標籤的銀屑病關節炎試驗中,1例患者報告嚴重感染(肺炎)。曾有使用依那西普發生嚴重和致命感染的報告,報告的病原包括細菌、分枝桿菌(含結核病)、病毒和真菌。一些病例發生於開始使用依那西普治療後的數週內,這些患者除了類風溼關節炎之外還患有基礎疾病(糖尿病、充血性心力衰竭、活動性或慢性感染)(參見“注意事項”)。一項臨床試驗表明,依那西普治療可能增加患有膿毒血癥患者的死亡率。曾有機會致病菌感染的報告,包括侵襲性真菌感染、寄生蟲(包括原蟲)感染、細菌感染(包括利斯塔氏菌屬和軍團病桿菌屬)以及非典型分枝桿菌感染。在一項綜合的臨床試驗資料中,15402名依那西普治療患者出現機會致病菌感染的總體發生率為0.09%。調整後暴露率是每100個患者年中發生0.06個事件。上市後,全球範圍內出現機會致病菌感染的病例中約有一半為侵襲性真菌感染。最常報告的侵襲性真菌感染為肺囊蟲屬和麴黴菌屬。侵襲性真菌感染導致了一半以上機會致病菌感染患者的死亡。主要的致命性結果出現在肺孢子蟲性肺炎、未確定的系統性真菌感染以及麴黴菌病的患者中(參見“注意事項”)。(4)自身抗體:在多個時間點對患者的血清樣本進行自身抗體檢測。依那西普治療組類風溼關節炎患者抗核抗體(ANA)(滴度≥1:40)的陽性比例(11%)大於安慰劑治療組(5%)。透過放射性免疫測定法(依那西普治療組15%,安慰劑治療組4%)和綠蠅短膜豆分析法(依那西普治療組3%,安慰劑治療組0%)測得依那西普治療患者抗雙鏈DNA抗體陽性的比例較高。依那西普治療患者產生抗心磷脂抗體的增加比例與安慰劑組相似。長期使用依那西普治療對自身抗體產生的影響未知。罕見報告患者(包括類風溼因子陽性患者)產生其他自身抗體的同時出現狼瘡樣綜合徵或皮疹,這些皮疹與亞急性面板紅斑狼瘡或盤狀紅斑狼瘡的臨床表現和活組織檢查相似。(5)全血細胞減少和再生障礙性貧血:上市後曾報告全血細胞減少症和再生障礙性貧血的病例,有些造成了死亡(參見“注意事項”)。(6)間質性肺病:上市後曾報告間質性肺病的病例(包括肺炎和肺纖維化),有些造成了死亡。(7)實驗室評價:根據臨床研究的結果,對患者除了仔細的醫療處置和監測外通常不需要進行特殊的實驗室評價。(8)依那西普和阿那白滯素聯合治療:在對同時接受依那西普和阿那白滯素治療的患者進行研究時發現與單獨使用依那西普相比,同時使用依那西普和阿那白滯素治療時嚴重感染的發生率更高,並且有2%(3/139)的患者出現中性粒細胞減少(絕對中性粒細胞計數<1000/mm3)。其中一名患者併發蜂窩組織炎,經住院治療後康復(參見“注意事項”和“藥物相互作用”)。(9)肝酶升高:在所有適應症的對照臨床試驗的雙盲期,使用依那西普但不聯合使用甲氨蝶呤的患者中,發生肝酶升高不良事件的頻率(發生率)為0.54%(頻率為少見)。而在使用依那西普和甲氨蝶呤聯合治療的對照臨床試驗的雙盲期,發生肝酶升高不良事件的頻率(發生率)為4.18%(頻率為常見)。

禁忌

1、對本品中活性成份或其他任何成份過敏者。2、膿毒血癥患者或存在膿毒血癥風險的患者。3、對包括慢性或區域性感染在內的嚴重活動性感染的患者不能使用本品治療。

注意事項

1、特別警告:(1)曾有使用依那西普發生嚴重感染(包括膿毒血癥和結核病)的報告,一些是致命感染。這些感染是由於細菌.分枝桿菌.真菌,病毒和寄生蟲(包括原蟲)引起的。也曾有機會致病菌感染的報告(包括軍團菌屬和利斯塔氏菌屬)。需要對在依那西普治療過程中出現新發感染的患者進行嚴密監測。如果患者出現嚴重感染必須停止使用依那西普。複發性或慢性感染的患者或存在可能導致患者易受感染的潛在條件,當考慮使用依那西普治療時,應謹慎使用。依那西普和阿那白滯素(Anakinra)聯合治療與嚴重感染和中性粒細胞減少症的風險增加有關。由於並未證實該聯合治療可以增加臨床療效,因此不推薦依那西普和阿那白滯素聯合使用。一項在180例標準治療(包括環磷醯胺和大劑量激素)上加用依那西普的Wegener肉芽腫患者的安慰劑對照研究中,與單用標準治療相比,加用依那西普組患者的臨床症狀未改善更佳。(2)依那西普治療組患者與安慰劑組相比,發生各型非上皮惡性腫瘤更多。不推薦Wegener肉芽腫患者使用依那西普治療。(3)在一項48例使用依那西普或安慰劑治療的中度到重度酒精性肝炎住院患者中進行的試驗表明,依那西普治療無效,且治療6個月後,依那西普治療組患者的死亡率明顯較高。不推薦酒精性肝炎患者使用依那西普治療。患有中度到重度酒精性肝炎的患者使用依那西普治療時,醫生應謹慎使用。(4)溶劑的預填充注射器橡皮塞中含有橡膠(乾燥天然橡膠)。在接觸或使用依那西普之前,患者或護理人員應聯絡醫生詢問如何處置已知或可能對橡膠產生的超敏反應(變態反應)。2、一般注意事項:(1)感染:由於依那西普的平均消除半衰期約為70小時(範圍:7-300小時),因此在使用依那西普治療前.治療中和治療後,必須對患者的感染情況進行評價。曾有使用依那西普發生嚴重感染.膿毒血癥.結核病和機會致病菌感染(包括侵襲性真菌感染)的報告(參見“不良反應”)。這些感染是由細菌.分枝桿菌.真菌和病毒引起的。在某些情況下,由於真菌和其他機會致病菌不能被識別導致治療延誤,有時導致死亡。在很多報告中,患者也同時使用包括免疫抑制劑在內的藥物治療。在評估患者感染情況時,相關機會致病菌對患者的風險也應考慮(如地方性真菌病)。需要對在依那西普治療過程中出現新發感染的患者進行嚴密監測。如果患者出現嚴重感染必須停止使用依那西普。暫無對慢性感染的患者使用依那西普的安全性和有效性評估。複發性或慢性感染的患者或存在可能導致患者易受感染的潛在條件(如晚期糖尿病或糖尿病控制不良),當考慮使用依那西普治療時,應謹慎使用。(2)結核病(TB):已有報告使用TNF抑制劑(包括依那西普)的患者出現結核病,包括彌散性結核和肺外表現。結核病的出現可能是由於潛伏性結核感染的復發或新的感染。在開始使用依那西普治療前,必須對結核病風險高的患者進行活動性或潛伏性結核感染的評估。該評估包括結核病患者的個人資訊及詳細醫療史.以往與結核病人的接觸史和以往和/或目前的免疫抑制治療法。所有患者需進行恰當的篩選試驗,例如結合菌素面板試驗及胸部X線檢查(可以參考當地推薦的方法)。處方醫生應注意結核菌素面板試驗出現假陰性的結果,特別是那些患有嚴重疾病或免疫缺陷的患者。如果患者確診為活動性結核感染,則禁止使用依那西普治療。在依那西普開始治療前,必須預防潛伏性結核感染。有些治療前潛伏性結核感染檢測為陰性的患者,使用依那西普後發展為活動性結核感染。使用依那西普過程中醫生應監測患者有活動性結核感染的體徵和症狀,包括那些潛伏性感染檢測陰性的患者。並應參考適用的當地治療指南。如果患者確診為潛伏性結核病,則在開始使用依那西普前必須按照當地推薦的方法進行抗結核治療。在這種情況下,應慎重考慮使用依那西普治療的受益/風險平衡。類風溼關節炎患者結核感染的機率會更高。應告知患者在使用依那西普治療期間或治療以後,患者若出現結核病(例如,持續性咳嗽.體重減輕和低熱)的體徵/症狀均應尋求醫學指導。(3)乙型肝炎復發:曾有乙型肝炎病毒(HBV)的感染者在接受包括依那西普在內的TNF抑制劑治療時出現乙型肝炎復發的報告。這些報告大多數出現在同時使用其他免疫抑制藥物的患者中,這些藥物也可能參與了乙型肝炎再活化。有HBV感染風險的患者在開始抗-TNF治療前,必須對先前HBV感染情況進行評價。對曾感染HBV的患者使用依那西普時應謹慎,需監測患者HBV感染啟用的徵兆和症狀。(4)丙型肝炎惡化:曾有使用依那西普治療的患者出現丙型肝炎惡化的報告,但是尚不明確依那西普和丙型肝炎惡化的因果關係。(5)糖尿病患者的低血糖症:曾有患者使用糖尿病治療藥物後使用依那西普治療出現低血糖症的報告,其中一些患者不得不減少使用抗糖尿病的藥物。(6)依那西普和阿那白滯素聯合治療:與單獨使用依那西普相比,依那西普和阿那白滯素聯合治療與嚴重感染和中性粒細胞減少風險增高相關。並未證實這種聯合療法可以增加臨床效果。因此不推薦依那西普和阿那白滯素聯合使用(參見“藥物相互作用”和“不良反應”)。(7)依那西普和阿巴他塞聯合治療:在臨床研究中,依那西普和阿巴他塞聯合治療導致嚴重不良事件的發生率增加,並未證實這種聯合療法可以增加臨床效果,因此不推薦使用。變態反應常有報道與依那西普使用相關的變態反應。(8)變態反應:包括血管性水腫和蕁麻疹,嚴重的此類反應曾有發生。如果出現任何重度的變態或過敏反應,必須立即停止使用依那西普並進行適當的治療。(9)免疫抑制:由於腫瘤壞死因子(TNF)可以介導炎症反應並調節細胞免疫反應,所以TNF抑制劑(包括依那西普)會影響患者對感染和惡性腫瘤的抵抗力。在一項對49名接受依那西普治療的類風溼關節炎患者的研究中,無證據顯示其可能抑制遲發性超敏反應,免疫球蛋白水平降低或效應細胞群計數改變。當患者明顯暴露於水痘-帶狀皰疹病毒時應暫停使用依那西普,並應考慮使用水痘-帶狀皰疹免疫球蛋白預防治療。在免疫抑制或者慢性感染患者中依那西普的安全性和有效性尚不明確。(10)惡性腫瘤和淋巴組織增殖性疾病:實體瘤和惡性血液病(不包括面板癌),上市後曾有侵犯不同部位的惡性腫瘤的報告(參見“不良反應”)。在TNF抑制劑的臨床試驗中,與對照組相比TNF抑制劑治療患者出現淋巴瘤的病例較多,但較為罕見,且安慰劑治療患者的隨訪期比TNF抑制劑治療患者的隨訪期短。上市後觀察,使用TNF-抑制劑的患者有患白血病的報告。此外,長期處於高活性炎症疾病狀態的類風溼關節炎患者的淋巴瘤和白血病風險增加,從而使風險評估更為複雜。對使用恩利治療類風溼性關節炎的臨床試驗進行了事後分析,結果既未證實也未排除恩利會增加惡性腫瘤風險。就目前所知情況,不能排除TNF抑制劑治療患者出現淋巴瘤或其他惡性腫瘤的風險。對於有惡性腫瘤病史或發生惡性腫瘤但考慮繼續治療的患者,在考慮其使用TNF-抑制劑治療時應警惕使用。在上市後觀察,在使用TNF-抑制劑(包括依那西普)治療的兒童,青少年和成年(大於22歲)患者中有致命惡性腫瘤(特別是何傑金氏和非何傑金氏淋巴瘤)的報告(起始治療小於≦18歲)。大概半數的報告是淋巴瘤。此外還包括其他各種惡性腫瘤以及典型的與免疫抑制相關的罕見的惡性腫瘤。不能除外兒童和青少年使用TNF-抑制劑治療發生惡性腫瘤的風險。(11)面板癌曾報告採用TNF抑制劑(包括依那西普)治療的患者產生黑色素瘤面板癌和非黑色素瘤面板癌(NMSC)。依那西普治療患者中非常罕見Merkel細胞癌的上市後報告。推薦所有患面板癌風險增高的患者進行週期性的面板檢查。在依那西普的臨床試驗中綜合對照部分的結果發現,與對照組相比依那西普治療組患者產生NMSC的病例較多,尤其在銀屑病患者。(12)疫苗接種依那西普治療過程中嚴禁使用活疫苗。尚無接受依那西普治療的患者由於接受活疫苗而發生二次傳播感染的資料。一項雙盲.安慰劑對照的隨機臨床試驗中,184例成年銀屑病關節炎患者在第4周接受了多價肺炎球菌多糖疫苗,多數接受依那西普治療的銀屑病性關節炎患者能對肺炎球菌多糖疫苗產生有效的B細胞免疫應答,但是與未接受依那西普治療的患者比較,總滴度略低,但少數患者滴度增加2倍,但其臨床意義尚不明確。(13)自身抗體形成:依那西普治療可能會產生自身抗體(參見“不良反應”)。(14)血液學反應:接受依那西普治療的患者罕見報告出現全血細胞減少,非常罕見報告出現再生障礙性貧血,一些導致死亡。有血惡液質病史的患者使用依那西普治療時,應謹慎使用。使用依那西普過程中,所有出現血惡液質或感染徵兆(比如持續發熱.咽喉痛.淤血.出血.蒼白)的患者,應立即尋求醫療指導。以上患者應當立即進行包括全血細胞計數在內的檢查;如果確診血惡液質,必須停止使用依那西普。(15)中樞神經系統疾病:罕見報告依那西普治療的患者出現中樞神經系統脫髓鞘病變(參見“不良反應”)。另外,有非常罕見的外周脫髓鞘性多發性神經病的報告(包括格林巴利綜合徵,慢性炎症性脫髓鞘性多發性神經病,脫髓鞘性多發性神經病和多灶性運動神經病)。雖然還沒有依那西普用於多發性硬化症患者的臨床試驗,但其他TNF抑制劑對多發性硬化症患者的臨床試驗顯示疾病活動性有所增加。當對曾經或正患有脫髓鞘疾病的患者或者被認為可能增加出現脫髓鞘疾病風險的患者開立處方時,應建議進行包括神經系統評估在內的詳細風險/受益評估。(16)聯合治療:在類風溼關節炎患者中進行為期2年的對照臨床試驗表明,依那西普與甲氨蝶呤聯合使用不會導致非預期的安全性事件,且依那西普與甲氨蝶呤聯合使用的安全性特點與依那西普或甲氨蝶呤單獨使用時報告的安全性特點相似。目前正在進行長期聯合用藥安全性特點的評估。依那西普與其他改善病情的抗風溼藥物(DMARD)共同使用時,恩利的長期安全性還未確定。尚未進行依那西普與銀屑病的其他系統療法或光療法共同使用的研究。(17)腎和肝功能損害:根據藥代動力學資料(參見“藥代動力學”),肝或腎功能損害患者無需進行劑量調整;針對這些患者的臨床經驗有限。(18)充血性心力衰竭:充血性心力衰竭(CHF)患者使用依那西普時,醫師應特別謹慎。上市後曾有使用依那西普的患者在有或無明顯促發因素的情況下出現充血性心力衰竭加重的報告。兩項用於評價依那西普治療充血性心力衰竭患者的大規模臨床試驗因缺乏療效而終止。儘管不是最終結論,但其中一項試驗的資料顯示使用依那西普治療的患者可能存在加重充血性心力衰竭的傾向。(19)酒精性肝炎:在一項II期隨機安慰劑對照的研究中,對48例患有中度或重度酒精性肝炎的住院病人進行依那西普或安慰劑治療。結果顯示,依那西普治療無效,並且治療6個月後,依那西普用藥組的死亡率明顯較高。所以,不推薦酒精性肝炎病人使用依那西普治療。對於患有中度或重度酒精性肝炎的患者使用依那西普治療時,醫生應謹慎使用。(20)Wegener氏肉芽腫在一項平均持續時間為25個月安慰劑對照試驗中,89名成年患者接受依那西普和標準療法(包括環磷醯胺.甲氨蝶呤和糖皮質激素),結果並未顯示依那西普對Wegener氏肉芽腫的治療有效。依那西普治療組出現各種型別非面板惡性腫瘤的發生率顯著高於對照組。不推薦使用依那西普治療Wegener氏肉芽腫。(21)治療糖尿病患者的低血糖有報告對於接受糖尿病治療的患者,開始使用依那西普後會伴有低血糖,需要對一些患者減少治療糖尿病藥物的使用。3、孕婦及哺乳期婦女用藥:(1)育齡婦女需建議育齡婦女採用合適的避孕,避免在依那西普治療期間或中止治療後三週內懷孕。(2)懷孕期:依那西普可透過胎盤屏障。並且懷孕期間接受依那西普治療的女性患者,其所生的嬰兒血清中已檢測到依那西普。其臨床影響尚不清楚,但是嬰兒可能會有更高的感染風險。在母親接受最後一劑依那西普後的16周內,一般不推薦對嬰兒注射活疫苗。在大鼠和家兔中進行的發育毒性研究中未發現依那西普對胎崽的損害。沒有開展妊娠婦女使用依那西普的研究,因此,不推薦妊娠婦女使用依那西普,建議育齡婦女在依那西普治療期間不要懷孕。(3)哺乳期的使用:有報道依那西普皮下注射後可從人的乳汁中分泌。皮下注射給予哺乳期大鼠後,依那西普可以透過乳汁排洩,且可以在胎仔血清中檢測到依那西普。由於許多藥物和免疫球蛋白可由人乳汁分泌,因此哺乳期婦女需考慮是否停止哺乳或停用依那西普。必需充分考慮哺乳對嬰幼兒的益處和治療對患者的益處。(4)生殖能力:還沒有關於依那西普的圍產期和產後毒性以及依那西普對生育力和生殖能力的影響的臨床前資料。4、兒童用藥:不適用。5、老年用藥:無需根據患者年齡進行劑量調整。6、藥物過量:在類風溼關節炎患者中進行的臨床試驗未觀察到依那西普的劑量限制性毒性。尚未建立依那西普的最大耐受劑量。以16mg/m2(-25mg)每週兩次皮下注射給藥後觀測到類風溼關節炎患者的最大靜脈負荷劑量為32mg/m2。一位類風溼關節炎患者錯誤的連續3周每週2次自行皮下注射62mg依那西普後未出現不良反應。目前尚未發現依那西普的解毒劑。

藥物相互作用

1、依那西普和阿那白滯素聯合治療:與單獨使用依那西普或者阿那白滯素治療的患者相比,兩種藥物同時治療時患者嚴重感染的發生率更高(歷史資料)。另外,在一項雙盲安慰劑對照的試驗中,與單獨使用依那西普的患者相比,接受基礎甲氨蝶呤治療的患者同時使用依那西普和阿那白滯素後,嚴重感染(7%)和中性粒細胞減少的發病率增高(參見“注意事項”和“不良反應”)。尚未證實依那西普和阿那白滯素聯合用藥可以增加臨床研究中,依那西普和阿巴他塞聯合治療導致嚴重不良事件的發生率增加,並未證實這種聯合療法可以增加臨床效果,因此不推薦使用。2、依那西普和阿巴他塞聯合治療:在臨床研究中,依那西普和阿巴他塞聯合治療導致嚴重不良事件的發生率增加,並未證實這種聯合療法可以增加臨床效果,因此不推薦使用(參見“注意事項”)。3、依那西普和柳氮磺胺吡啶聯合治療在臨床試驗中,接受確定劑量柳氮磺胺吡啶治療的成年患者合併使用依那西普後,與單用依那西普和單用磺胺類藥物相比,合併用藥患者的平均白細胞計數顯著下降。尚未明確這一發現的臨床意義。當考慮和柳氮磺胺吡啶聯合治療時醫生應小心使用。4、無藥物相互作用臨床試驗發現,依那西普與糖皮質激素、水楊酸鹽類藥物(除柳氮磺胺吡啶外)、非甾體抗炎藥(NSAIDs)、鎮痛藥或甲氨蝶呤合併使用時未見藥物相互作用。(疫苗使用參見“注意事項”)未發現與地高辛或華法林合併用藥時出現有臨床意義的藥代動力學藥物-藥物相互作用。

藥理作用

1、類風溼關節炎和強直性脊柱炎的關節病理多數是由前炎性分子介導的,這些分子與一個由腫瘤壞死因子(TNF)控制的網路相聯絡。TNF是類風溼性關節炎炎性反應中一個主導作用的細胞因子。在強直性脊柱炎患者的血清和滑膜組織也可以發現TNF水平升高。依那西普是細胞表面TNF受體的競爭性抑制劑,可以抑制TNF的生物活性,從而阻斷了TNF介導的細胞反應。依那西普可能還參與調節由TNF誘導或調節的其它下游分子(如:細胞因子、黏附分子或蛋白酶)控制的生物反應。2、TNF是前炎性細胞因子,結合於兩個不同的細胞表面受體:55千道爾頓(p55)和75千道爾頓(p75)的腫瘤壞死因子受體(TNFR)。兩種TNFR自然狀態下都以膜結合的和可溶的形式存在。可溶性TNFR被認為可以調節TNF的生物活性。3、TNF主要以同型三聚體的形式存在,它們的生物活性依賴於與細胞表面TNFR的交聯。與受體單體相比,可溶性受體二聚體(如:依那西普)對TNF具有更高的親和力,被認為是對TNF結合於其細胞受體的更有效的競爭性抑制劑。除此之外,利用一個免疫球蛋白的Fc區域作為融合元件以使構建的二聚體受體得到更長的血清半衰期。

毒理作用

1、在依那西普的毒理學研究中沒有明顯的劑量限制性毒性或靶器官毒性。一系列離體和在體研究認為依那西普沒有遺傳毒性。由於在齧齒類動物出現了中和抗體,所以未進行依那西普的致癌性研究和對生育力及圍產期毒性的標準評估。2、小鼠和大鼠單次皮下注射2000mg/kg或單次靜脈注射劑量1000mg/kg後,依那西普未產生致死性或顯著的毒性體徵。獼猴持續4周或者26周每週兩次,每次15mg/kg(該劑量下AUC比人體推薦劑量25mg時測得的AUC高27倍以上)後,未發現劑量限制性毒性或靶器官毒性。

藥代動力學

依那西普的血清濃度以ELISA方法測定,該方法可以檢測出與ELISA反應的降解產物及其原型成分。1、吸收:(1)依那西普從皮下注射的部位緩慢吸收,在單次劑量後約48小時達峰值濃度。絕對生物利用度為76%。在每週兩次劑量情況下,預期穩態濃度約為單次劑量後觀察值的兩倍。單次皮下注射25mg依那西普後,健康志願者中測得的平均血清峰值濃度為1.65±0.66µg/ml,曲線下面積為235±96.6µg.hr/ml。50mg依那西普每週一次(n=21)和25mg依那西普每週二次(n=16)治療的類風溼關節炎患者中的穩態平均血清濃度情況為:Cmax分別為2.4mg/l和2.6mg/l;Cmin分別為1.2mg/l和1.4mg/l;部分AUC分別為297mgh/l和316mgh/l。在健康志願者的開放、單劑、2種治療、交叉試驗中,依那西普單劑50mg/ml注射與二支25mg/ml同時注射是生物等效的。(2)在一項強直性脊柱炎患者的群體藥代動力學分析中,50mg依那西普每週一次(N=154)和25mg每週二次(N=148),依那西普穩態AUC分別為466μg.hr/ml和474μg.h/ml。分佈依那西普的濃度時間曲線為雙指數曲線。依那西普的分佈體積中間值為7.6L,而穩態分佈體積為10.4L。2、清除:依那西普從體內清除緩慢。半衰期長,約70小時。類風溼關節炎患者的清除率約為0.066L/hr,比健康志願者中的觀察值0.11L/hr略低。此外,依那西普的藥代動力學在類風溼關節炎、強直性脊柱炎患者中類似。男性和女性之間無明顯藥代動力學差異。3、線性:未正式對劑量反應比例進行測定,但在觀察的劑量範圍內,未發現明顯的清除率飽和現象。4、特殊人群(1)腎臟損害:雖然在給予患者與志願者注射放射標記的依那西普後,可以在尿液中測得放射性的排出,但是未觀察到急性腎臟功能衰竭的患者出現血清依那西普濃度升高。腎臟損害無需進行劑量調整。(2)肝損傷:未觀察到急性肝臟功能衰竭的患者出現血清依那西普濃度升高。肝損傷無需進行劑量調整。(3)老年患者:群體依那西普血清濃度的藥代動力學分析對高齡的影響作了研究。65到87歲的患者清除率和分佈體積估計值與65歲以下的患者相同。

貯藏方法

1、依那西普復溶前必須冷藏在2℃-8℃。不得冷凍。2、本品溶解後應立即使用。如果不能及時使用,應將西林瓶中溶解後的依那西普注射液貯存於2℃–8℃冰箱內,最長可儲存6小時。如未能在6小時內使用,應將溶液丟棄。在注射前,應使冷藏的溶液達到室溫。

有效期

36個月

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