注射用利培酮微球 - 西藥

注射用利培酮微球，西药名。为抗精神病药物。用于治疗急性和慢性精神分裂症以及其它各种精神病性状态的明显的阳性症状（如幻觉、妄想、思维紊乱、敌视、怀疑）和明显的阴性症状（如反应迟钝、情绪淡漠及社交淡漠、少语）。 可减轻与精神分裂症有关的情感症状（如抑郁、负罪感、焦虑）。

成分

本品主要成分為利培酮。

性狀

本品為白色至類白色粉末狀細粒，其專用溶劑是無色的澄明液體。

適應症

本品用於治療急性和慢性精神分裂症以及其它各種精神病性狀態的明顯的陽性症狀（如幻覺、妄想、思維紊亂、敵視、懷疑）和明顯的陰性症狀（如反應遲鈍、情緒淡漠及社交淡漠、少語）。可減輕與精神分裂症有關的情感症狀（如抑鬱、負罪感、焦慮）。

規格

（1）25mg；（2）37.5mg；（3）50mg。

用法用量

1、首次使用利培酮的患者，使用本品前推薦用口服利培酮先測試耐受性。 2、應當使用附帶的注射用針頭，採用適當的針頭進行臀部深層肌肉或三角肌注射的方法每2周注射1次本品。三角肌注射的患者應使用1英寸的針頭在左右兩臂交替注射。臀肌注射的患者應使用2英寸的針頭在左右兩側半臀交替注射。不得靜脈給藥。請參見使用和操作指南。 3、成人：推薦劑量為25mg肌肉注射，每2周1次。某些患者可能需要更高的劑量，例如37.5mg或50mg。75mg的劑量並沒有臨床意義。不推薦劑量高於每2周50mg。在首次注射本品之後3周的延遲期內，應當保證充分的抗精神病藥物治療（參見【藥代動力學】）。劑量上調的頻率不得超過每4周1次。在首次採用調整後的較高劑量注射後的3周之內，無法預測劑量調節的效果。 4、老年人：推薦劑量為25mg肌肉注射，每2周1次。在首次注射本品之後3周的延遲期內，應當保證充分的抗精神病藥物治療。 5、肝腎損害：未在肝腎損害的患者中進行過本品的研究。如果肝腎損害的患者需要接受本品治療，建議在第1周以每日2次，每次0.5mg的劑量開始利培酮口服。第2周時可以給予每日2次，每次1mg或2mg的劑量。如果至少可以耐受2mg的口服劑量，則可以每2周注射1次25mg本品治療。 6、兒童：尚未在低於18歲的兒童中開展過本品的研究。

不良反應

1、與不良事件相關的停藥：在治療精神分裂症的12周安慰劑對照試驗中，本品治療組因不良事件而停止治療的患者比例（11%；22/202例）低於安慰劑組（13%；13/98例）。 2、臨床試驗資料：在一項臨床試驗中評價本品的安全性，2392例精神分裂症患者至少接受本品一個劑量的治療。2392例患者中332例患者在參加一項12周雙盲、安慰劑對照試驗時接受了本品的治療。332例患者中202例接受了25或50mg本品的治療。在其他臨床試驗中，治療的條件和持續時間均有很大的區別，包括雙盲、固定劑量和可變劑量、安慰劑或活性對照試驗和開放期試驗，住院和門診患者，短期（至12周）和長期（至4年）給藥（交叉分類）。除了精神分裂症試驗外，安全性資料還來自兩項其他適應症的臨床試驗。 3、大多數不良反應為輕中度。 4、雙盲、安慰劑對照試驗資料-精神分裂症在一項精神分裂症患者12周的雙盲、安慰劑對照試驗中，不少於2%的本品組患者報告的不良反應（ADR）如下。 在12周雙盲、安慰劑對照試驗中，不少於2%的本品組精神分裂症患者報告的不良反應 （1）感染及侵染類疾病：上呼吸道感染。 （2）神經系統疾病：頭痛、帕金森綜合徵、頭暈、靜坐不能、嗜睡、震顫、鎮靜、暈厥、感覺遲鈍。 （3）眼器官疾病：視物模糊. （4）呼吸系統、胸及縱隔疾病：咳嗽、鼻竇充血。 （5）胃腸系統疾病：便秘、口乾、消化不良、噁心、牙痛、唾液分泌過多。 （6）面板及皮下組織類疾病：痤瘡、面板乾燥。 （7）肌肉骨骼及結締組織疾病：肢體疼痛。 （8）全身性疾病及給藥部位反應：疲乏、乏力、外周水腫、疼痛、發熱。 （9）各類檢查：體重增加、體重下降。 5、不良事件的劑量依賴性： （1）錐體外系症狀：在本品3個劑量（25mg、50mg和75mg）的12周安慰劑對照試驗中，採用兩種方式測量錐體外系症狀（EPS），包括：（1）EPS的自發報告率；（2）從基線到終點錐體外系症狀分級量表（ESRS）總分（帕金森綜合徵、張力失常和運動障礙的分量表評分之和）的變化。如表1所示，25mg本品組EPS相關不良事件的總髮生率與安慰劑組相當；50mg本品組EPS相關不良事件的發生率較高。與安慰劑組相比，本品組患者終點時總ESRS評分較基線變化的中位數，50mg組未顯示惡化，且25mg組明顯低於安慰劑組（安慰劑組：0；25mg組：-1；50mg組：0）。 （2）生命體徵的變化：直立性低血壓和心動過速與利培酮有關。在安慰劑對照試驗中，25mg或50mg本品治療組2%的患者出現了直立性低血壓（參見【注意事項】）。 （3）體重變化：在這12周的安慰劑對照試驗中，本品組9%和安慰劑組6%的患者在終點時體重增加超過7%。 （4）實驗室檢查：常規的血清化學、血液學或尿液檢查有潛在的重要變化的本品組患者比例與安慰劑組相似或更低。而且沒有患者因上述檢查項的變化而停止治療。 （5）心電圖（ECG）變化：在12周治療精神分裂症的雙盲安慰劑對照試驗中，對25mg或50mg本品組的202例患者和安慰劑組的98例患者的心電圖進行評估。在本品的治療期內，QTc間期與安慰劑組沒有顯著的統計學差異（Fridericia’s公式和線性校正因子）。在多個安慰劑對照試驗的組間比較中，口服利培酮組的ECG引數（包括QT間期、QTc間期、PR間期和心率）較基線期變化的平均值與安慰劑組沒有顯著性差異。在多個適應症的隨機對照試驗中，對口服利培酮的所有劑量組進行彙總分析，利培酮組患者的心率平均每分鐘增加1次，而安慰劑組無變化。在短期治療精神分裂症的試驗中，口服利培酮高劑量組（8-16mg/日）心率增加的平均值高於安慰劑組（4-6次/分鐘）。 6、疼痛判定和注射部位反應：用直觀類比標度評價患者報告的注射疼痛的平均強度（0：無痛-100：疼痛無法忍受），從首次注射至末次所有治療組均降低了，安慰劑組從16.7降至12.6，25mg組從12.0降至9.0，50mg組從18.2降至11.8。在第6次注射後（第10周），研究者的等級評定表明，1%的25mg或50mg本品組患者出現過注射部位發紅、腫脹或硬結。 7、其它臨床試驗資料：帕利哌酮是利培酮的活性代謝物，因此這兩個化合物（包括口服和注射劑型）的不良反應特徵具有相關性。下述部分包括了在臨床試驗中報告的利培酮和/或帕利哌酮的其他不良反應。 以下列出了不少於2%的精神分裂患者報告的利培酮和/或帕利哌酮的不良反應。 （1）精神病類：激越、焦慮、抑鬱、失眠。 （2）神經系統疾病：靜坐不能、帕金森綜合徵。 （3）心臟器官疾病：心動過速。 （4）呼吸系統、胸及縱隔疾病：鼻充血。 （5）胃腸系統疾病：腹部不適、腹瀉、嘔吐。 （6）面板及皮下組織類疾病：皮疹。 （7）肌肉骨骼及結締組織疾病：背痛、肌肉痙攣、肌肉骨骼痛。 （8）全身性疾病及給藥部位反應：水腫。 少於2%的精神分裂患者報告的利培酮和/或帕利哌酮的不良反應： （1）感染及侵染類疾病：耳部感染、感染、流行性感冒、鼻竇炎。 （2）免疫系統疾病：超敏反應。 （3）代謝及營養類疾病：食慾下降、食慾增加。 （4）精神病類：意識混亂、性慾降低、夢魘。 （5）神經系統疾病：體位性眩暈、構音困難、運動失調、感覺異常。 （6）眼器官疾病：畏光。 （7）耳及迷路類疾病：耳痛。 （8）心臟器官疾病：心動過緩、傳導障礙、心電圖異常、心電圖QT延長、心悸。 （9）呼吸系統、胸及縱隔疾病：呼吸困難、咽喉痛、喘鳴。 （10）肝膽系統疾病：γ-谷氨醯轉移酶升高、肝酶升高。 （11）面板及皮下組織類疾病：瘙癢、脂溢性皮炎、面板病。 （12）肌肉骨骼及結締組織疾病：關節僵直、肌無力。 （13）腎臟及泌尿系統疾病：尿失禁。 （14）生殖系統及乳腺疾病：乳房不適、射精障礙、勃起機能障礙、溢乳。 （15）全身性疾病及給藥部位反應：胸部不適、感覺異常、注射部位反應。 在其他臨床試驗中報告的，但在本品（25mg或50mg）治療的精神分裂患者未報告的利培酮和/或帕利哌酮的不良反應： （1）感染及侵染類疾病：蟎性皮炎、支氣管炎、蜂窩組織炎、膀胱炎、眼部感染、區域性感染、甲癬、肺炎、呼吸道感染、皮下膿腫、扁桃體炎、尿路感染、病毒感染。 （2）血液及淋巴系統疾病：貧血、嗜酸性粒細胞增加、紅細胞壓積降低、中性粒細胞減少症、白細胞降低。 （3）免疫系統疾病：過敏性反應。 （4）內分泌系統疾病：尿糖、高泌乳素血癥。 （5）代謝及營養類疾病：厭食、血膽固醇升高、血甘油三酯升高、高血糖症、高胰島素血癥、多飲。 （6）精神病類：性快感缺失、感情遲鈍、睡眠障礙。 （7）神經系統疾病：平衡障礙、腦血管意外、腦血管疾病、驚厥、協調異常、意識障礙、糖尿病性昏迷、肌張力障礙、頭部扭轉、意識喪失、抗精神病藥惡性綜合徵、精神運動性興奮、遲發性運動障礙、對刺激無應答。 （8）眼器官疾病：結膜炎、眼乾、眼部運動失調、眼球轉動、瞼緣結痂、青光眼、流淚增加、眼睛充血。 （9）耳及迷路類疾病：耳鳴、眩暈。 （10）心臟器官疾病：房室傳導阻滯、體位性心動過速綜合徵、竇性心律不齊。 （11）血管與淋巴管類疾病：潮紅、低血壓、體位性低血壓。 （12）呼吸系統、胸及縱隔疾病：發聲困難、鼻出血、過度通氣、吸入性肺炎、肺充血、囉音、呼吸系統病症、呼吸道充血。 （13）胃腸系統疾病：唇炎、吞嚥困難、大便失禁、糞結、胃腸脹氣、腸胃炎、腸梗阻、舌腫。 （14）肝膽系統疾病：轉氨酶升高。 （15）面板及皮下組織類疾病：藥疹、溼疹、紅斑、過度角化、面板變色、面板病損、蕁麻疹。 （16）肌肉骨骼和結締組織疾病：血肌酸磷酸激酶升高、關節腫脹、頸痛、體位異常、橫紋肌溶解。 （17）腎臟及泌尿系統疾病：排尿困難、尿頻。 （18）生殖系統和乳腺疾病：溢乳、乳房腫脹、乳房增大、男性乳房發育、月經失調、月經延遲、性功能障礙、陰道有排洩物。 （18）全身性及給藥部位反應：體溫降低、體溫升高、寒戰、不適、戒斷綜合徵、面部水腫、硬結、全身乏力、四肢厥冷、渴感。 （19）各類損傷、中毒及手術併發症：跌倒、操作性疼痛。 8、上市後首次判定為利培酮和/或帕利哌酮不良反應的不良事件列於表3。不良反應按自發報告率分類：很常見≥1/10；常見≥1/100，且<1/10；少見≥1/1000，且<1/100；罕見≥1/10000，且<1/1000；非常罕見<1/10000，包括單獨的病例。未知，無法根據現有資料估算。依據自發報告率，以下不良反應按頻率分類列於表3。 表3：利培酮和/或帕利哌酮在上市後使用過程中發生的不良反應，按自發報告率分類評估： （1）血液及淋巴系統疾病： 非常罕見：粒細胞缺乏症、血小板減少症。 （2）內分泌系統疾病： 非常罕見：抗利尿激素分泌異常。 （3）代謝及營養類疾病： 非常罕見：糖尿病性酮症酸中毒、糖尿病、低血糖、水中毒。 （4）精神病類： 非常罕見：躁狂、夢遊症、睡眠相關進食紊亂。 （5）神經系統疾病： 非常罕見：味覺障礙。 （6）眼器官疾病： 非常罕見：視網膜動脈閉塞、虹膜鬆弛綜合徵（術中）。 （7）心臟器官疾病： 非常罕見：房顫。 （8）血管與淋巴管類疾病： 非常罕見：深部靜脈血栓形成、肺栓塞。 （9）呼吸系統、胸及縱隔疾病： 非常罕見：睡眠呼吸暫停綜合徵。 （10）胃腸系統疾病： 非常罕見：胰腺炎、麻痺性腸梗阻。 （11）肝膽系統疾病： 非常罕見：黃疸。 （12）面板及皮下組織類疾病： 非常罕見：脫髮、血管性水腫。 （13）腎臟及泌尿系統疾病： 非常罕見：尿瀦留。 （14）妊娠期、產褥期及圍產期狀況： 非常罕見：新生兒戒斷綜合徵。 （15）生殖系統及乳腺疾病： 非常罕見：陰莖異常勃起。 （16）全身性疾病及給藥部位反應： 非常罕見：體溫過低、注射部位膿腫、注射部位蜂窩織炎、注射部位囊腫、注射部位血腫、注射部位壞死、注射部位潰瘍。 上市後資料中，有非常罕見的病例報告了耐受口服利培酮的患者在注射本品後發生速發過敏反應。

禁忌

禁用於已知對本品或本品中的任何成份過敏的患者。

注意事項

1、對於從未使用過利培酮的患者，建議在給予本品治療之前先確定對口服利培酮的耐受性。 2、老年痴呆患者： （1）總死亡率：對包括本品在內的幾個非典型抗精神病藥進行的17項對照試驗彙總分析結果顯示，非典型抗精神病藥物組老年痴呆患者的死亡率較安慰劑組有所增加。在對此類人群用本品進行的安慰劑對照試驗中，本品組和安慰劑組患者的死亡率分別為4.0%和3.1%。死亡患者的平均年齡為86歲(範圍在67-100歲之間)。 （2）與呋塞米合用：在對老年痴呆患者使用本品進行的安慰劑對照研究中，利培酮與呋塞米合併用藥患者的死亡率高於單獨使用利培酮或呋塞米的患者，分別為7.3%（平均年齡89歲，範圍75-97歲）、3.1%（平均年齡84歲，範圍70-96歲）和4.1%（平均年齡80歲，範圍67-90歲）。在4項臨床試驗中的2項觀察到了合用呋塞米和本品的患者死亡率增加的現象。儘管尚未找到明確的病理生理學機制來解釋這一現象，並且患者的死亡原因也不相同，但對老年患者合併給予利培酮和呋塞米時需謹慎評估風險利益。在服用利培酮併合用其它利尿劑的患者中，並未出現以上死亡率增加的現象。由於脫水是老年痴呆患者很重要的致死因素，所以應儘量避免脫水的發生。 （3）腦血管病不良事件(CAE)：在老年痴呆患者（平均年齡85歲，範圍73-97歲）的安慰劑對照研究中，發現口服利培酮組含致死的腦血管疾病的不良事件，包括腦血管意外和短暫性腦缺血發作，發生率明顯高於安慰劑組。本品未被批准用於痴呆相關精神病患者的治療（參見【警示語】：患有痴呆相關精神病的老年患者死亡率增加）。 （4）白細胞減少症、中性粒細胞減少症以及粒細胞缺乏症：曾報告過抗精神病藥物（包括本品）出現白細胞減少症、中性粒細胞減少症和粒細胞缺乏症事件。在上市後監督期間，粒細胞缺乏症的報告非常罕見（<1/10000例患者）。在開始治療的幾個月，應對具有白細胞顯著降低或藥物誘導的白細胞減少症/中性粒細胞減少症病史的患者進行監測，在沒有其他誘發因素的情況下，一旦發現白細胞有顯著降低，則應考慮停用本品。對於臨床上顯著的中性粒細胞減少症的患者，應仔細監測是否有發燒或其他感染的症狀或體徵，如果出現這些症狀或體徵，應立即進行治療。對於重度中性粒細胞減少症（嗜中性細胞絕對計數<1×10⁹/L）的患者，應停止使用本品，並隨訪監測白細胞計數，直至恢復正常。 （5）靜脈血栓栓塞（VTE）：曾報告使用抗精神病藥物的患者發生靜脈血栓栓塞的病例。由於服用抗精神病藥治療的患者常會出現患VTE的風險因素，因此在本品治療前和治療期間應判斷VTE所有可能的風險因素，並採取預防措施。 （6）遲發性運動障礙(TD)：使用抗精神病藥物的患者可能潛在地發生不可逆性、無意識、運動障礙綜合徵。雖TD在老年患者中顯示了高患病率，特別是在老年女性中，但是在抗精神病藥物的治療初期，無法依據患病率評價來預測出可能出現TD的患者。抗精神病藥物導致TD的可能性是否存在差異尚不清楚。隨著抗精神病藥物治療期和總蓄積劑量的增加，發生TD的風險及變為不可逆的可能性也相應增加。儘管非常罕見，但在低劑量的短期相關治療期後，患者仍有可能發生TD。若停用抗精神病藥物，可使TD部分或完全緩解，但尚無治療TD確定病例的已知療法。抗精神病藥物因本身可能抑制（或部分抑制）TD的體徵和症狀，而掩蓋了內在的病變。症狀抑制作用對TD長期病程的作用尚未知。基於上述原因，應當以最大可能降低遲發性運動障礙發生率的方式給予本品。長期的抗精神病藥物治療一般適用於下述慢性病患者：已知對抗精神病藥物有反應；沒有適用的或可供選擇的療效相當，但潛在的危害性較小的其他療法。應為確實要求長期治療的患者尋求達到滿意的臨床反應的最小劑量和最短療程。應對連續治療的需求進行週期性評估。如果出現TD的體徵和症狀，應考慮停止本品治療。但是，一些患者雖出現了TD可能仍需使用本品治療。 （7）錐體外系症（EPS）：據報道，錐體外系症狀是遲發性運動障礙的危險因素。因為與傳統抗精神病藥物相比，利培酮誘發錐體外系症狀的可能性較小，所以相比於前者，利培酮誘發遲發性運動障礙的風險也較低。 （8）抗精神病藥的惡性綜合徵（NMS）： ①有報道稱，一種潛在的致命性綜合徵-抗精神病藥的惡性綜合徵（NMS）與抗精神病藥物有關。抗精神病藥的惡性綜合徵以體溫過高、肌肉僵硬、意識改變、自主神經失調（不規則脈搏或血壓、心動過速、發汗和心律失常）和CPK（肌酸磷酸激酶）水平升高為特徵。還可能出現肌紅蛋白尿症（橫紋肌溶解症）和急性腎衰。NMS的診斷評價是複雜的。診斷時的重點是確定病例的臨床表現包括嚴重疾病（肺炎、全身感染等），以及未處理或處理不當的EPS。 ②鑑別診斷時的其他要點還包括中樞抗膽鹼能藥毒性、中暑、藥熱和中樞神經系統的原發性病理。NMS的治療包括：應當停用所有抗精神病藥物及其他非當前治療必需藥物；強化對症治療和醫學監測；治療已有特殊療法的嚴重併發臨床問題。尚無治療非複雜NMS的特定藥理學療法的共識。若患者在NMS恢復後仍需進行抗精神病藥物治療，應慎重考慮藥物治療再次引發NMS的可能性。已有NMS復發的報道，故應對此類患者嚴密監測。 （9）超敏反應：建議在給予患者本品治療前先確定其對口服利培酮的耐受性，上市後報告中非常罕見口服利培酮耐受患者出現速發過敏反應。如出現超敏反應，應停止使用本品。根據臨床情況，採取適當的救助措施，同時對患者進行監測直至症狀和體徵消失。 （10）高血糖和糖尿病：有報道，使用非典型抗精神病藥物（包括利培酮）的患者出現高血糖，某些極端病例還伴有酮症酸中毒、高滲性昏迷或死亡。精神分裂症固有的糖尿病高風險性及正常人群中糖尿病發病率的上升，使非典型抗精神病藥物與葡萄糖異常間的相關性評估變得複雜。由於這些混雜因素的存在，使非典型抗精神病藥物應用與高血糖相關不良事件間的關係變得不甚清楚。然而，流行病學研究表明，非典型抗精神病藥物可增加突發的治療性高血糖相關不良事件的風險。尚無非典型抗精神病藥物治療患者出現高血糖相關不良事件精確的風險評估。已確診的糖尿病患者，從使用非典型抗精神病藥物（包括本品）開始，應定期監測其血糖水平的惡化。有糖尿病危險因素（如肥胖、糖尿病家族史）的患者，在開始使用非典型抗精神病藥物（包括本品）時，應進行空腹血糖檢驗，且在治療過程中進行定期的空腹血糖檢驗。使用非典型抗精神病藥物（包括本品）的患者，應監測其高血糖症狀，包括煩渴、多尿、多食和虛弱。在 非典型抗精神病藥物（包括本品）的治療中，應對出現高血糖症狀的患者進行空腹血糖檢測。一些患者在停藥（包括本品）後高血糖症緩解；但一些患者即使停用了本品仍需進行抗糖尿病的持續治療。 （11）體重增加：已有顯著的體重增加的報告。使用本品時，應進行體重監測。 （12）術中虹膜鬆弛綜合徵（IFIS）：使用具有α1a-腎上腺素受體拮抗效應藥物（包括本品）的患者在進行白內障手術時觀察到術中虹膜鬆弛綜合徵。IFIS可能增加術中和術後發生眼併發症的風險。患者應在手術前告知眼科醫生當前或曾經使用具有α1a-腎上腺素受體拮抗效應藥物的情況。尚未確定在白內障手術前停止α1阻斷療法的潛在獲益，且必須權衡停止抗精神疾病藥物治療的風險。 （13）給藥：給予本品時應謹慎，防止不慎將本品注入患者血管。 （14）直立性低血壓： ①由於利培酮具有α-腎上腺受體阻斷特性，所以可能誘發（直立性）低血壓伴頭暈、心動過速，一些患者出現暈厥，特別是在治療初期。在多劑量試驗中，本品組暈厥的發生率為0.8%（12/1499例）。上市後合用抗高血壓藥物時，曾觀察到有臨床意義的低血壓。患者應給予非藥理學干預的指導，以減少直立性低血壓的發生（如：清晨先在床邊坐幾分鐘後，再試著緩慢站起）。 ②在下述情況下使用本品應特別謹慎，患有已知的心血管疾病（有心肌梗塞或心肌缺血病史、心力衰竭或傳導異常）、腦血管疾病的患者，或易發低血壓時，如：脫水和血容量不足；老年或腎肝損害患者。應對上述患者直立體位的重要體徵進行監測，一旦出現低血壓，應考慮降低劑量。口服利培酮與抗高血壓藥物合用時，曾觀察到明顯的臨床低血壓。 （15）癲癇發作：在上市前的試驗中，本品組癲癇發生率為0.3%（5/1499例）。與其他抗精神病藥一樣，有癲癇發作或其他會潛在降低癲癇發作閾值病史的患者使用本品時應謹慎。 （16）吞嚥困難：食道運動功能障礙和抽吸與抗精神病藥物有關。吸入性肺炎是晚期阿爾茨海默痴呆患者發病和死亡的常見原因。有吸入性肺炎風險的患者應慎用本品及其他抗精神病藥物。（見【警示語】：患有痴呆相關精神病的老年患者死亡率增加）。 （17）高催乳素血癥：與其他D2受體拮抗劑一樣，利培酮可提高催乳素水平，且在長期治療中保持高水平的催乳素。使用利培酮後催乳素水平要高於其他抗精神病藥物。高催乳素血癥可以抑制下丘腦促性腺釋放激素（GnRH），導致腦垂體促性腺激素分泌減少，而損傷男性和女性的性腺類固醇合成，抑制生殖功能。據報道，催乳素升高藥物會使患者出現溢乳、閉經、男子女性型乳房和陽痿。伴性腺功能減退的長期高泌乳素血癥可引起男性和女性受試者的骨密度下降。 （18）陰莖異常勃起：尚未有使用本品導致陰莖異常勃起的病例報告。然而，有報道口服利培酮患者出現陰莖異常勃起的罕見病例。但尚不能建立此類事件與口服利培酮的相關性，但有報道，其他α-腎上腺受體阻斷劑可誘發陰莖異常勃起，利培酮可能也有此作用。重度的陰莖異常勃起需進行外科手術。 （19）血栓性血小板減少性紫癜（TTP）：在一項大規模、開放性的上市前試驗（約1300例患者）中，僅有1例28歲的女性患者口服利培酮後出現TTP的報道。該患者出現了黃疸、發熱和青腫，但經血漿分離後痊癒。TTP與利培酮治療的關係尚未知。 （20）止吐作用：利培酮對動物有止吐作用，對人類也可能有該作用，且可能掩蓋某些藥物過量的體徵和症狀或腸梗阻、瑞氏綜合徵和腦腫瘤等疾病。 （21）體溫調節：使用抗精神病藥可以損傷人體降低深部體溫的能力。當患者處於可能會升高深部體溫的條件（如劇烈運動、處於高溫環境、接受抗膽鹼能活性藥物合併治療、或患有脫水）下，建議對使用本品的患者進行適當的護理。 （22）自殺：潛在的自殺企圖是精神分裂症本身固有的。在藥物治療的同時，應對高風險患者進行嚴密監控。因本品由醫療專業人士處方，故自殺不太可能源於藥物過量。 （23）具有伴發疾病的患者：伴有某些全身疾病患者的臨床使用經驗有限。對於路易氏小體性痴呆或帕金森病患者，在處方抗精神病藥（包括本品）時，應權衡利弊，因為這類藥物可能增加惡性綜合徵的風險。同時以上人群對抗精神病藥物有較強的敏感度，除出現錐體外系症狀外還會出現遲緩、混亂、體位不穩而經常跌倒。患有可影響代謝或血液動力學反應的疾病或情況時，使用本品應謹慎。未在有新近發生心肌梗塞或不穩定心臟病的適用患者中評價本品或使用本品。因上述患者屬於上市前試驗的排除範圍。 （24）QT間期：與其它抗精神病藥物一樣，對有心律失常病史、先天性QT間期延長綜合徵的患者給予本品，及與已知會延長QT間期的藥物合用時，應謹慎。 （25）藥物合用治療：因潛在的藥物相互作用，建議患者將正在服用或將服用的處方藥或非處方藥告知醫生。 （26）酒精：在本品的治療期內，應建議患者不接觸酒精。 3、對駕駛及操作機器能力的影響：本品有損傷判斷、思考或運動技能的可能性，對需要警覺性的活動有所影響。在多劑量試驗中，5%的本品組患者曾出現嗜睡（參見表1）。因此，在瞭解到患者對本品的敏感性前，建議患者在治療期間不應駕駛汽車或操作機器。 4、本品含苯甲醇，禁止用於兒童肌肉注射。 5、請置於兒童不易拿到處。 6、孕婦及哺乳期婦女用藥： （1）妊娠期婦女用藥：利培酮用於妊娠期婦女的安全性尚未明確。儘管在動物實驗中，沒有顯示利培酮具有直接的生殖毒性，但是可見一些間接的催乳素和中樞神經系統介導的效應。一項基於美國Claims資料庫的回顧性觀察佇列研究，對在早期妊娠期間使用和未使用抗精神病藥物婦女的活產嬰兒的先天性畸形風險進行了比較。對資料庫中現有的混雜變數進行調整後，相比未暴露於抗精神病藥物組，利培酮組的先天性畸形風險升高（相對風險=1.26，95%CI：1.02-1.56）。尚未發現可以解釋此發現的生物學機制，也未在非臨床研究中觀察到致畸作用。基於此項觀察研究的結果，尚無法確立子宮內暴露於利培酮與先天性畸形之間的因果關係。在妊娠末三個月內，暴露於抗精神病藥物（包括利培酮）的胎兒，出生後有出現錐體外系症狀和/或戒斷症狀的風險，嚴重程度可能不同。這些症狀包括：激越、亢進、張力亢進、張力減退、震顫、嗜睡、呼吸性窘迫和進食障礙。只有在臨床收益大於風險的情況下，才可將本品用於妊娠期婦女。 （2）哺乳期婦女用藥：動物試驗表明，利培酮和9-羥基利培酮會經動物乳汁排出。同時，人體試驗也已證明利培酮和9-羥基利培酮會經母乳排出，因此，服用本品的婦女不應哺乳。 7、兒童用藥：尚未在低於18歲的兒童中開展過本品的研究。 8、老年用藥：在一項開放性試驗中，57例穩定期精神分裂症或情感性分裂症老年患者（≥65歲）使用本品長達12個月，每2周給藥1次。總之，未在健康老年患者和非老年患者中觀察到本品耐受性的差異。因此，健康老年患者和非老年患者的推薦劑量是相同的。因老年患者比非老年患者更易於出現直立性低血壓，應給予非藥理學干預的指導，以減少直立性低血壓的發生（如：清晨先在床邊坐幾分鐘後，再試著緩慢站起）。此外，對需關注直立性低血壓的老年患者，應監測其直立體位相關的重要體徵（參見【用法用量】和【注意事項】）。 9、藥物過量：與口服藥物相比，腸道外給藥導致過量的可能性較小，以下是與口服藥物有關的資訊。 （1）症狀和體徵： ①口服利培酮上市前的試驗中有8例藥物急性過量的報道，其劑量估計為20-300mg，且無死亡病例。一般來說，所報道的過量時的症狀和體徵均為其藥理作用的延伸所致，包括嗜睡和鎮靜、心動過速和低血壓、以及錐體外系症狀。在一例約240mg的藥物過量病例中，伴有低鈉血癥、低鉀血癥、QT間期延長和QRS波變寬。在另外一例約36mg藥物過量病例中，伴有癲癇發作。 ②急性過量時，可能是多種藥物導致的結果。口服利培酮上市後的資料中有藥物急性過量的報道，其劑量估計高達360mg。一般來說，常報道的症狀和體徵均為利培酮已知藥理作用的放大，即嗜睡和鎮靜、心動過速、低血壓和錐體外系症狀。上市後報道的、暫與口服利培酮過量有關的其他不良事件（尚無必然因果關係），包括扭轉性室速、QT間期延長、驚厥和心肺驟停及罕見的多種藥物過量有關的死亡。 （2）治療： ①過量解救時，應維持氣道的通暢，確保足夠的氧氣和良好的通氣，並應立即進行心血管監測， 其中包括連續的心電圖監測，以發現可能出現的心律失常。如果進行抗心律失常治療，理論上丙吡胺、普魯卡因胺和奎尼丁有延長QT間期的風險，可增加利培酮QT間期延長作用。有理由預期，溴苄胺的α受體阻斷特性可增加利培酮的上述作用，而導致疑難性低血壓。 ②利培酮無特定的解救藥。因此，應採用適當的支援療法，考慮使用多種藥物治療的可能性。對低血壓及迴圈衰竭可採用靜脈輸液，和/或給予擬交感神經藥等適當措施加以糾正（不應使用腎上腺素和多巴胺，當利培酮產生α受體阻斷作用時，腎上腺素和多巴胺的β受體激動作用可使低 血壓惡化）。一旦出現嚴重的錐體外系症狀時，則應給予抗膽鹼藥，在病人恢復前應持續進行密切的醫療監測及監護。

藥物相互作用

1、尚未系統研究本品與其它藥物的相互作用。以下藥物相互作用資料來源於對口服利培酮的研究。 2、藥效學相互作用： （1）作用於中樞神經系統的藥物和酒精：鑑於利培酮對中樞神經系統的主要影響，本品與其它中樞神經系統藥物或酒精合用時應謹慎。 （2）左旋多巴和多巴胺激動劑：利培酮可能對左旋多巴和其它多巴胺激動劑有拮抗作用。 （3）引起低血壓的藥物：在上市後合併使用利培酮和降壓藥時，觀察到有臨床意義的低血壓。 （4）延長QT間期的藥物：同時開具本品和可導致延長QT間期的藥物時應謹慎。 3、藥代動力學相關性相互作用：利培酮主要經CYP2D6代謝，少部分經CYP3A4代謝。利培酮及其活性代謝物9-羥基利培酮都是P-糖蛋白（P-gp）的底物。改變CYP2D6活性的底物或強烈抑制/誘導CYP3A4和/或P-gp活性的底物，可影響利培酮抗精神病活性成份的藥代動力學。 4、強效CYP2D6抑制劑：本品與強效CYP2D6抑制劑合併用藥可能使利培酮單品的血漿濃度升高，但是較少升高利培酮抗精神病活性成份的血漿濃度。更高劑量的強效CYP2D6抑制劑可能升高利培酮抗精神病活性成份的濃度（例如，帕羅西汀，下同）。當開始或中止合併使用帕羅西汀或其它強效CYP2D6抑制劑，尤其是劑量較高時，醫生應重新評估本品劑量。 5、CYP3A4和/或P-gp抑制劑：本品與強效CYP3A4和/或P-gp抑制劑合併用藥可大幅度升高利培酮抗精神病活性成份的血漿濃度。當開始或中止合併使用伊曲康唑或其它強效CYP3A4和/或P-gp抑制劑時，醫生應重新評估本品的劑量。 6、CYP3A4和/或P-gp誘導劑：本品與強效CYP3A4和/或P-gp誘導劑合併用藥可降低利培酮抗精神病活性成份的血漿濃度。當開始或中止合併使用卡馬西平或其它強效CYP3A4和/或P-gp誘導劑時，醫生應重新評估本品的劑量。 7、與蛋白高度結合的藥物：當本品與蛋白結合度高的藥物合併用藥時，二者均未發生臨床相關性血漿蛋白置換。當使用合併藥物時，應閱讀相應說明書，以獲取代謝途徑和可能需要調整劑量的資訊。 8、例項：可能引起潛在相互作用或與利培酮沒有相互作用的藥物列舉如下： （1）抗菌藥： ①紅黴素，一種中度CYP3A4抑制劑，利培酮單品和利培酮抗精神病活性成份的藥代動力學未發生改變。 ②利福平，一種強效CYP3A4誘導劑和P-gp誘導劑，降低了利培酮抗精神病活性成份的血漿濃度。 抗膽鹼酯酶藥：多奈哌齊和加蘭他敏，均是CYP2D6和CYP3A4底物，對利培酮單品和利培酮抗精神病活性成份的藥代動力學無臨床相關影響。 （2）抗癲癇藥： ①卡馬西平，一種強效CYP3A4誘導劑和P-gp誘導劑，降低了利培酮抗精神病活性成份的血漿水平。 ②託吡酯輕微降低了利培酮單品的生物利用度，但未降低利培酮抗精神病活性成份的生物利用度。因此，這一相互作用不可能具有臨床意義。 ③利培酮對丙戊酸或託吡酯的藥代動力學無臨床相關影響。 （3）抗真菌藥： ①伊曲康唑，一種強效CYP3A4和P-gp抑制劑，當利培酮劑量為2-8mg/日時，200mg/日劑量的伊曲康唑使利培酮抗精神病活性成份的血漿濃度升高了約70%。 ②酮康唑，一種強效CYP3A4和P-gp抑制劑，200mg/日劑量的酮康唑升高了利培酮單品的血漿濃度並降低了9-羥基利培酮的血漿濃度。 （4）抗精神病藥： ①吩噻嗪類，可升高利培酮單品的血漿濃度，但不會升高利培酮抗精神病活性成份的血漿濃度。 ②阿立哌唑，一種CYP2D6和CYP3A4底物：利培酮片劑或注射劑不影響阿立哌唑及其活性代謝物去氫阿立哌唑的總體藥代動力學。 （5）抗病毒藥：蛋白酶抑制劑：沒有正式的研究資料；然而，因為利托那韋是強效CYP3A4抑制劑和弱效CYP2D6抑制劑，利托那韋和利托那韋增效性蛋白酶抑制劑可能使利培酮抗精神病活性成份的濃度升高。 （6）β-阻滯劑：一些β-阻滯劑可能升高利培酮單品血漿濃度，但不升高利培酮抗精神病活性成份血漿濃度。 （7）鈣通道阻滯劑：維拉帕米，一種中度CYP3A4抑制劑和P-gp抑制劑，升高了利培酮單品及利培酮抗精神病活性成份的血漿濃度。 （8）洋地黃糖苷類：利培酮對地高辛的藥代動力學無臨床相關影響。 （9）利尿劑：呋喃苯胺酸：關於合併使用呋喃苯胺酸和口服利培酮的老年痴呆患者死亡率升高，參見【注意事項】。 （10）胃腸藥物：H₂-受體拮抗劑：西咪替丁和雷尼替丁，均是CYP2D6和CYP3A4的弱效抑制劑，增加了利培酮單品的生物利用度，但利培酮抗精神病活性成份的生物利用度僅輕微增加。 （11）鋰：利培酮對鋰的藥代動力學無臨床相關影響。 （12）SSRI和三環抗抑鬱藥： ①氟西汀，一種強效CYP2D6抑制劑，升高了利培酮單品的血漿濃度，但是較少升高利培酮抗精神病活性成份的血漿濃度。 ②帕羅西汀，一種強效CYP2D6抑制劑，升高了利培酮單品的血漿濃度，然而當劑量高達20mg/日時，較少升高利培酮抗精神病活性成份的血漿濃度。但是，更高劑量的帕羅西汀可能升高利培酮抗精神病活性成份的濃度。 ③三環抗抑鬱藥可能升高利培酮單品血漿濃度，但不升高利培酮抗精神病活性成份的血漿濃度。阿米替林不影響利培酮或抗精神病活性成份的藥代動力學。 ④舍曲林（一種弱效CYP2D6抑制劑）和氟伏沙明（一種弱效CYP3A4抑制劑）劑量高達100mg/日時，未導致利培酮抗精神病活性成份的濃度發生有臨床意義的變化。但是，當舍曲林或氟伏沙明劑量高於100mg/日時，可使利培酮抗精神病活性成份的濃度升高。

藥理作用

利培酮是一種選擇性的單胺能拮抗劑，對5HT₂受體、D₂受體、α₁及α₂受體和H₁受體親和力高。對其它受體亦有拮抗作用，但較弱。對5HT_1c，5HT_1D和5HT_1A有低到中度的親和力，對D₁及氟哌丁苯敏感的σ受體親和力弱，對M受體或β₁及β₂受體無親和力。利培酮與其它治療精神分裂症的藥物一樣，治療精神分裂症的機制尚不清楚。據認為其治療作用是對D₂受體及5HT₂受體拮抗聯合效應的結果。對D₂及5HT₂以外其它受體的拮抗作用可能與利培酮的其它作用有關。

毒理作用

1、遺傳毒性：利培酮Ames試驗、體外小鼠淋巴瘤試驗、體外大鼠肝細胞DNA修復試驗、小鼠體內微核試驗（經口給藥）、果蠅伴性隱性致死試驗、體外人淋巴細胞或中國倉鼠細胞染色體畸變試驗均為陰性。利培酮緩釋微球Ames試驗結果為陰性。 2、生殖毒性：在三項Wistar大鼠生殖毒性試驗（兩項生育力與早期胚胎髮育毒性試驗和一項多代生殖毒性試驗）中，經口給予利培酮0.16-5mg/kg[以mg/m²計，為人口服最大推薦劑量（MRHD）10mg/天的0.16-4.8倍]影響交配行為，但不影響生育力。該影響僅發生於雌性大鼠，因為在僅對雄性大鼠給藥的生育力與早期胚胎髮育毒性試驗中未觀察到對交配行為的影響Beagle犬的亞慢性毒性試驗中，經口給予利培酮劑量為0.31-5mg/kg（以mg/m²計，為口服MRHD的1.0-16.0倍）時，精子活力及濃度下降，相同劑量下血清睪酮水平劑量相關性降低；停藥後，血清睪酮水平及精子引數可部分恢復，但仍處於低水平。大鼠或犬均未確定無影響劑量。在SD及Wistar大鼠和紐西蘭兔的胚胎-胎仔發育毒性試驗中，利培酮經口給藥劑量分別為大鼠0.63-10mg/kg、兔0.31-5mg/kg（以mg/m²計，分別為口服MRHD的0.64-9.6倍、0.64-9.6倍），未觀察到致畸作用。在三項大鼠生殖毒性試驗（兩項圍產期毒性試驗和一項多代生殖毒性試驗）中，利培酮經口給藥劑量為0.16-5mg/kg（以mg/m²計，分別為口服MRHD的0.16-4.8倍）時大鼠哺乳期前4天幼仔死亡增加。尚不明確這些死亡是由於對胎仔或幼仔的直接作用，還是對母體的影響所致。未確定大鼠幼仔死亡率增加的無影響劑量。在一項圍產期毒性試驗中，2.5mg/kg（以mg/m²計，為口服MRHD的2.4倍）時，大鼠幼仔死產增加。在一項大鼠交叉撫養試驗中，對胎仔或幼仔的毒性作用表現為出生時活幼仔數減少、死幼仔數增加、給藥母鼠的幼仔出生體重降低。此外，無論幼仔是否交叉撫養，給藥母鼠的幼仔出生第一天死亡增加。利培酮對母體行為可能有損害，由對照動物生產而由給藥母鼠撫養幼仔的體重增量和生存率降低（哺乳第1-4天）。這些作用均在5mg/kg（以mg/m²計，為口服MRHD的4.8倍）劑量時中觀察到。利培酮可透過胎盤轉運至大鼠幼仔體內。 3、致癌性：經口給藥：小鼠、大鼠摻食法分別給予利培酮0.63、2.5、10mg/kg（以mg/kg計，分別為口服MRHD（10mg/天）的3.2、14.4、60.8倍；以mg/m²計，小鼠劑量分別為口服MRHD的0.32、1.2、4.8倍，大鼠劑量分別為0.64、2.4、9.6倍），給藥週期分別為18個月和25個月。雄性小鼠未達最大耐受劑量。結果顯示，雌性小鼠垂體腺瘤、雄性大鼠內分泌性胰腺腺瘤、雌性小鼠和雌雄性大鼠乳腺腺癌出現有統計學意義的顯著增加。肌肉注射給藥：大鼠肌肉注射給予利培酮微球5、40mg/kg[按mg/m²計，分別相當於肌注MRHD（50mg）的1倍、8倍，其血漿暴露量（AUC）分別相當於MRHD時預期AUC的0.3倍、2倍]，每2周給藥1次，連續24個月，高劑量組可見垂體腺瘤、胰腺內分泌腺瘤、腎上腺髓質嗜鉻細胞瘤發生率顯著升高，兩個劑量組雄性-動物的乳腺腺癌發生率明顯升高，高劑量組雄性動物的腎小管腺瘤與腺癌發生率明顯升高。D₂受體拮抗劑可使齧齒類動物催乳素水平長期升高。經口給予利培酮致癌性試驗中未測定血清催乳素水平，但在亞慢性毒性試驗中，經口給予致癌性試驗中相同劑量的利培酮，可使小鼠和大鼠的催乳素水平升高5至6倍。大鼠肌肉注射利培酮微球24個月致癌性試驗中，給藥結束時雄性和雌性大鼠的血清催乳素水平呈劑量依賴性升高，最高分別達6倍和1.5倍。其它抗精神病藥物長期給藥時，在齧齒類動物中發現垂體、內分泌胰腺、乳腺腫瘤發生率增加，並認為是由催乳素介導。在齧齒類動物上催乳素介導的內分泌腫瘤的發生與人用風險的相關性尚不明確。 4、其他毒性：幼齡犬的40周毒性試驗中，經口給予利培酮0.31、1.25、5mg/kg/天，觀察到骨長度和密度降低，無影響劑量為0.31mg/kg/天。此外，所有劑量組的雄性和雌性動物均觀察到性成熟延遲。在停藥12周的恢復期後，對雌性動物的上述影響未顯示或基本未顯示出可逆性。幼齡大鼠毒性試驗中，於12-50日齡經口給予利培酮，僅在雌性動物中觀察到可逆性的學習和記憶損害，無影響劑量為0.63mg/kg/天。在最高劑量1.25mg/kg/天時未見對神經行為學或生殖發育的影響。

藥代動力學

1、利培酮經CYP2D6酶代謝為與利培酮具有相似藥理學活性的9-羥基利培酮。利培酮加9-羥基利培酮構成了活性抗精神病成份。利培酮的另外一條代謝途徑為N-脫烷基作用。注射本品之後，利培酮的一般特性：單次肌肉注射本品後，藥物的釋放特點是：先出現一個小的初始釋放（<1%的劑量），隨後是一個為期3周的遲滯期。注射後，藥物的主要釋放始於3周以後，持續至第4-6周，第7周消退。因此，需要在注射本品後的最初3周補充口服抗精神病藥物治療（見【用法用量】）。根據藥物的釋放特點確定具體的給藥方法，則可以維持有效的血漿治療濃度。末次注射本品後，血漿濃度可以維持於治療水平達4-6周。末次注射後大約7-8周，消除相結束。多次給予25-50mg的本品後，利培酮、9-羥基利培酮（主要代謝產物）、活性抗精神病成份的血漿濃度呈線性。 （2）吸收：本品中的利培酮可被完全吸收。 （3）分佈：利培酮分佈迅速，分佈容積為1-2L/kg。在血漿中，利培酮與白蛋白和α1-酸糖蛋白結合。利培酮的血漿蛋白結合率為90%，活性代謝產物9-羥基利培酮為77%。利培酮與9-羥基利培酮不能在血漿結合位點上相互置換。高治療濃度的磺胺甲嘧啶（100mcg/mL）、華法林（10mcg/mL）和卡馬西平（10mcg/mL）使利培酮和9-羥基利培酮遊離部分的濃度微小增加，分別至10ng/mL和50ng/mL，但未發現顯著的臨床改變。 （4）代謝：利培酮在肝內被廣泛代謝。利培酮經CYP2D6酶羥基化為9-羥基利培酮，是其主要的代謝途徑，次要代謝途徑是N-脫烷基。其主要代謝產物9-羥基利培酮與利培酮具有相似的藥理活性。因此，利培酮的臨床作用來源於活性抗精神病成份的濃度。排洩利培酮及其代謝產物經尿液排洩，有一小部分透過糞便排洩。物質平衡試驗結果表明，3名健康男性志願者口服1mg的¹⁴C-利培酮溶液後，放射物1周的總回收率為84%，其中尿液中有70%，糞便中有14%。給予本品後，活性抗精神病成份的表觀半衰期為3-6天，且血藥濃度呈單指數下降。3-6天的半衰期與微球的浸蝕和隨後利培酮的吸收有關。在CYP2D6的快代謝者中，利培酮及9-羥基利培酮和利培酮的清除率分別為5.0L/h和13.7L/h，而慢代謝者的清除率分別為3.2L/h和3.3L/h。若每兩週重複注射一次25mg或50mg的本品，則活性抗精神病成份的谷濃度和峰濃度的中位數分別波動於9.9-19.2ng/ml和17.9-45.5ng/ml之間。在每2周注射25或50mg的長期用藥（長達12個月）患者中，未見利培酮的蓄積現象。最後一次注射的消除相約為7-8周。 （5）特殊人群：口服利培酮的單劑量試驗顯示，在老年和腎功能不全患者中，活性成份的血漿濃度升高，抗精神病活性成份的清除率分別下降了30%和60%。在肝功能不全患者中，活性成份的血漿濃度正常，但血漿中游離型利培酮的平均濃度升高了約35%。藥代動力學／藥效學相互作用在任何考察療效和安全性的III期試驗中，透過分析各次訪談評估，均未能發現抗精神病活性成份的血漿濃度與PANSS（陽性和陰性症狀評定量表）總分和ESRS（錐體外系症狀評定量表）評分變化之間存在關聯。

貯藏方法

2-8℃儲存。

有效期

36個月

附註