馬來酸依那普利分散片 - 西藥

马来酸依那普利分散片，西药名。为血管紧张素转换酶抑制药。用于治疗高血压。

成分

本品的主要成份為依那普利。

性狀

本品為白色或類白色片。

適應症

本品適用於高血壓。

規格

5mg。

用法用量

1、對於鹽、水流失（如透析、嘔吐/腹瀉、利尿治療），嚴重腎性高血壓的患者使用依那普利進行治療時，治療開始會引起明顯的血壓下降。如可能，應用依那普利前應先糾正鹽和/或液體流失。必要時減少或停止使用利尿劑。這些患者開始時在早晨用最低劑量的依那普利2.5mg。在初次用藥、增加劑量和/或使用利尿劑時，為避免發生不可預見的低血壓反應，應觀察至少8小時。對於患有惡性高血壓的患者，使用依那普利治療必須在醫院進行。 2、除非有醫囑，否則按下法服藥： （1）高血壓：通常的初始劑量為晨服5mg（1片依那普利），如果血壓不能達到正常，可將劑量增加至10mg（2片依那普利）。在服藥3周後才可增加劑量，維持劑量一般為10mg/日，最大劑量為40mg/日。 （2）中度腎功能障礙（肌酐清除率30-60ml/min）和老年患者（超過65歲）的劑量：初始劑量為晨服2.5mg（半片依那普利），維持劑量一般為5-10mg/日（1-2片依那普利）。最大劑量不得超過20mg/日（4片依那普利）。 （3）嚴重腎功能障礙（肌酐清除率小於30ml/min和透析）患者的劑量：初始劑量為晨服2.5mg（半片依那普利）。透析患者在透析後服藥。維持劑量一般為5mg/日（1片依那普利）。最大劑量不得超過10mg/日（2片依那普利）。服藥時間與用餐無關，一般每天早晨一次服用全天劑量。如果需要也可以分為早、晚兩次服。由主治醫師決定用藥的療程。

臨床應用及指南

王曉鮮透過對硝苯地平緩釋片聯合馬來酸依那普利分散片治療高血壓的療效觀察的研究，得出結論對高血壓患者運用硝本地平緩釋片聯合依那普利治療，能夠平穩的控制患者的血壓狀況，降低其他疾病的發生率，提升患者的生活質量，值得臨床廣泛應用（世界最新醫學資訊文摘，2018，18(14):122）。

不良反應

依那普利具有較好的耐受性。在使用依那普利和ACEI藥物時，可能會出現以下不良反應。 1、心血管系統：在治療初期、患者有鹽和/或體液流失（如已使用了利尿劑）、心衰、嚴重高血壓或腎性高血壓及增加依那普利和/或利尿劑的用量時，會出現明顯的血壓下降（低血壓，直立性低血壓）並伴有頭昏眼花、蒼白、視覺混亂等。罕見意識喪失。 2、以下是由ACEI過度降低血壓引起的副反應：心跳過速、心悸、心率失常、胸痛、心絞痛、心肌梗塞、暫時性缺血性中風、大腦損害。 3、腎臟：偶爾可發生腎損害或者腎損害加重。在個別病例導致急性腎功能衰竭。觀察發現罕有蛋白尿，有時蛋白尿伴有腎功能惡化。 4、呼吸系統：偶爾發生乾咳、咽痛、聲音嘶啞、支氣管炎。少見呼吸困難、鼻竇炎、鼻炎、支氣管痙攣/哮喘、肺浸潤、口腔炎、舌炎和口乾。有ACEI可以引起喉部、咽部和/或舌部的血管神經性水腫的報道。 5、消化系統/肝：偶爾會發生噁心、腹痛和消化不良。少見嘔吐、腹瀉、便秘、食慾不振。在ACE抑制劑治療期間，曾有一個綜合性的罕見報道，開始時為膽汁淤積型黃疸，接著發展為肝壞死（有時會致命）。但是兩者關係不清。如果出現黃疸或肝酶顯著增加，應立即停止使用ACEI，並將患者置於醫療監控之下。有報道，ACEI可以導致肝功異常、肝炎、肝功能衰竭、胰腺炎、腸梗阻。 6、面板，血管：偶爾會發生過敏性反應，如皮疹、蕁麻疹、瘙癢，累及唇、面和/或四肢的神經血管性水腫。有引起嚴重面板反應的報道，如天皰瘡、多形紅斑、脫落性皮炎、Stevens-Johnson綜合徵或者中毒性表皮壞死溶解。面板病變可能伴隨發燒、肌痛/肌炎、關節痛/關節炎、脈管炎、漿膜炎、嗜酸性粒細胞增生、白細胞增多、ESR和/或ANA增加。如果懷疑是嚴重的面板反應，立即同主治醫生聯絡，如果必要，必須中止馬來酸依那普利片的治療。有報道，ACEI會導致銀屑樣面板改變，光敏，臉紅，出汗，脫髮，甲癬以及Raynaud綜合徵加重。 7、神經系統：偶爾會發生頭痛、嗜睡。罕見昏迷、抑鬱、睡眠障礙、陽痿、外周感覺異常、平衡失調、肌肉痙攣、神經過敏、混亂、耳鳴、視覺模糊、偏側味覺缺失。 8、實驗室檢測（血、尿）：偶發血紅蛋白、血球容積、白細胞、血小板減少。 9、罕見貧血、血小板減少、中性粒細胞減少、嗜酸性粒細胞增加。 10、在有腎功能障礙、膠原蛋白疾病以及同時服用別嘌呤醇、普魯卡因胺或其他免疫抑制劑的患者中，會發生粒細胞缺乏和凡科尼綜合徵。 11、有患者發生溶血/溶血性貧血，以及同G-6-PDH缺乏相關的溶血/溶血性貧血。但是與ACEI的因果關係沒有建立。 12、腎功能障礙患者偶爾會出現血尿濃度，血肌酸和血鉀濃度增加，血鈉濃度減少。 13、糖尿病患者會出現血鉀濃度增加（高血鉀）。可檢出尿蛋白排出量增加。偶爾可能出現膽紅素和肝酶濃度的增加。 14、注意：如上這些實驗室檢查應在服用依那普利前和期間常規檢驗。對於初始用藥、高風險（腎衰，膠原病）患者和使用免疫抑制劑，細胞抑制劑，別嘌呤醇及普魯卡因胺的患者應該檢查血漿電解質、肌酐酸濃度和血象。服用依那普利期間出現發燒、淋巴結紅腫和/或咽喉炎，應立即檢查白細胞計數。 15、對駕駛和操縱機械能力/反應的影響：開始治療時、增加劑量、換藥及同時飲酒時，發生反應的次數和程度因個體情況而不同，此時須嚴格限制開車和操縱機器。

禁忌

以下情況禁用依那普利： 1、對馬來酸依那普利或其它ACEI藥物或其中任一成份過敏者。 2、已知的血管神經性水腫病史（如先前使用ACE抑制劑治療發生血管神經性水腫、遺傳性/先天性血管神經性水腫）。 3、腎動脈狹窄（雙側或單側腎患者）。 4、腎移植後。 5、血流動力學相關的主動脈或二尖瓣狹窄，或肥厚性心肌病。原發性醛固酮增多症。 6、原發性肝疾患或肝功能衰竭。 7、懷孕哺乳期用依那普利治療期間，同時使用聚丙烯腈或甲基烯丙基硫化鈉高通量濾膜（如AN69）進行透析或血液過濾存在出現過敏反應（超敏反應，甚至休克）的風險。因此，這種合併使用應避免，可使用其他藥物（非ACEI）治療高血壓或心衰，或換用其他透析膜。

注意事項

1、低血壓：在使用依那普利的初始階段會引起明顯的血壓下降。對於鹽、水流失（如透析、嘔吐/腹瀉、利尿治療）的患者大多數會出現此現象。同時，具有心衰的患者（有或無腎衰）絕大部分會出現低血壓。對於這些患者應用依那普利必須進行監測。缺血性心臟病或阻塞性腦血管疾病患者在使用依那普利時，必須嚴密監護，因為可能會發生由於顯著的血壓下降而引起的心肌梗死或休克。對於這些患者須從最低劑量開始，而且在監測腎功能和血鉀水平的基礎上增加劑量。如有可能，服用的利尿劑應暫時停用。 （1）腎性高血壓/腎動脈狹窄：對於腎性高血壓和已有的雙側動脈狹窄和單腎單側動脈狹窄的患者服用依那普利存在血壓顯著下降和腎損害的危險。即使對於單側腎動脈狹窄的患者可見表現為血清肌酸酐水平的輕微改變的腎功能損害。因此，這些患者須從小劑量開始服用，劑量調整時需住院。正在使用利尿劑的患者，須暫時停止使用利尿劑，並在治療的最初幾周監測腎功能。 （2）腎衰：敏感患者可由於藥物阻斷腎素一血管緊張素醛固酮系統而引起腎功改變。因此，建議使用小劑量馬來酸依那普利。對於嚴重腎衰（肌酐清除率低於30ml/min）和透析患者，必須在仔細考慮風險以後才可使用。同時在使用中監測腎功。有報道顯示，嚴重腎病和心衰患者持續用ACE抑制劑治療會引起腎衰。在與利尿劑同時應用時，一些患者在沒有症狀情況下出現血中尿素和肌酸酐水平變化。如出現這種情況，建議減少ACE抑制劑的用量和/或停止使用利尿劑。 （3）透析患者：在用馬來酸依那普利治療時，如同時使用聚丙烯腈或甲基烯丙基硫化鈉高通量濾膜透析，可能發生過敏性反應（超敏反應，甚至休克）。過敏的第一症狀為顏面腫、潮紅、低血壓和呼吸困難。這些症狀通常在透析開始時的幾分鐘內出現。因此，必須避免這種聯合應用，或者用其他的透析膜，或者換用其他藥物治療高血壓或心衰。 （4）高血鉀：服用馬來酸依那普利會引起高血鉀症，特別是對於腎衰或/和心衰的患者。因此，不能同時服用保鉀利尿劑和鉀補充劑，以免導致血鉀水平顯著增加。如果必須服用這些藥物，必須嚴密監視血鉀水平。 （5）原發醛固酮過多：原發醛固酮過多的患者一般不會對抗高血壓藥物有反應。因此不建議應用依那普利。 （6）蛋白尿：在已有腎功能損害和服用高劑量ACEI患者罕見蛋白尿。如果已出現蛋白尿（每日多於1克），必須仔細考慮風險以後才可使用。同時在使用中常規檢查臨床和實驗室引數。 （7）LDL-脂蛋白血漿分離置換法/脫敏治療：在使用硫酸右旋糖酐進行LDL（低密度脂蛋白）分離清除或蜜蜂、馬蜂叮蜇須脫敏治療時同時使用馬來酸依那普利有發生致命性過敏反應的危險（如血壓下降、呼吸困難、嘔吐和過敏性面板反應）。如必須使用硫酸右旋糖酐或蜜蜂、馬蜂叮蜇須脫敏治療時，必須暫時用其他藥物替代ACEI治療高血壓或心衰。 （8）血管神經性水腫：罕見使用ACEI（包括依那普利）引起的臉部、四肢、唇部、舌頭、聲帶和/或喉部的血管神經性水腫。它們可以在治療的任何期間發生。出現這種情況，應立即停止服用依那普利，並且監測患者。對於在臉部、唇部發生的水腫，不須治療即可康復，儘管抗組胺治療可以有效減少症狀。具有血管水腫史的患者使用ACEI，容易出現血管神經性水腫。黑人患者使用ACEI，更容易患此病。累及舌部、聲帶以及喉部的血管神經性水腫可以危及生命。出現這種情況必須立即皮下注射O.3-0.5mg腎上腺素或者在心電圖和血壓監測下緩慢靜脈注射0.1mg腎上腺素（遵照稀釋說明）。須住院治療。至少要觀察12-24小時，直至症狀減輕方可出院。 （9）中性粒細胞減少症/粒細胞缺乏症：高血壓患者使用ACEI治療罕見中性粒細胞減少症/粒細胞缺乏症。腎功不良，特別是血管疾病和組織系統疾病（如紅斑狼瘡、硬皮病）或同時使用免疫抑制劑的患者容易出現中性粒細胞減少症/粒細胞缺乏症。這些患者應常規檢查血象。中性粒細胞減少症/粒細胞缺乏症在停藥後會恢復。 2、孕婦及哺乳期婦女用藥：孕婦及哺乳期婦女禁用ACEI。若必須用馬來酸依那普利治療則應終止妊娠，在治療期間應當避孕。ACEI對於胎兒，尤其是對後6個月的胎兒有危害。如果在治療期間懷孕，應改用其他藥物以降低對胎兒的危害。沒有足夠的對於懷孕的安全性資料。近些年，有一些ACEI對於胎兒損害的報道，如顱骨發育不全、富內發育遲緩、羊水過少、新生兒無尿，甚至新生兒死亡。估計原因為胎兒在後6個月的抗高血壓作用。對於ACEI在前3個月胎兒的影響未知。ACEI可以經乳汁分泌。無在哺乳期應用的經驗。依那普利不能在哺乳期應用。 3、兒童用藥：缺少在兒童用藥經驗，因此不推薦兒童使用依那普利。避免兒童誤取。 4、老年用藥：老年患者對ACE抑制劑反應比年輕人好。年齡大於65歲患者，開始劑量為2.5mg並嚴密監測血壓和有代表性的實驗室引數。 5、藥物過量：服用過量的馬來酸依那普利造成的血壓過度下降會導致嚴重危險。出現這種情況須立即通知醫生。醫生對於這種情況應注意： （1）中毒症狀：由服用過量藥物的程度決定，會出現下列症狀：嚴重低血壓，心動過緩，心源性休克，電解質紊亂，腎衰。 （2）中毒的治療：依據症狀本身和嚴重程度而定，除了常規治療清除馬來酸依那普利外（如洗胃、在服用馬來酸依那普利30分鐘之內給予吸附劑和硫酸鈉），還應嚴密監測生命指徵並給予積極治療。馬來酸依那普利可採取透析清除。出現低血壓應給予氯化鈉和容量負荷，如果沒有反應，還應靜脈給予兒茶酚胺。可以考慮用血管緊張素Ⅱ治療。如果發生頑固的心動過緩，應進行起搏治療。必須不斷地監測電解質和血清肌酐的濃度。

藥物相互作用

其他藥物會影響馬來酸依那普利的療效及副作用。這些藥物包括其它降壓藥物，解熱鎮痛藥，利尿藥，麻醉藥（使用依那普利應告訴麻醉師），抗抑鬱藥，抗癌藥，免疫抑制劑，腎上腺皮質類脂醇、治療痛風的藥物和治療糖尿病藥物等。服藥時飲酒會增加酒精的作用。高鹽食物會降低馬來酸依那普利的療效，應避免。在同時服用其他藥物時請告知您的醫生。

藥理作用

1、馬來酸依那普利在肝臟水解為依那普利拉，後者是腎素血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）。腎素血管緊張素轉換酶（ACE）為肽基二肽水解酶，可將血管緊張素Ⅰ（AgⅠ）轉化為縮血管物質血管緊張素Ⅱ（AgⅡ）。抑制ACE可以減少組織和血漿中AgⅡ的形成，減少醛固酮分泌，提高血漿鉀濃度。AgⅡ對腎素分泌的負反饋作用減弱會引起血漿腎素活性升高。ACE也可降解緩激肽（血管舒張肽），抑制ACE可提高迴圈和區域性激肽釋放酶一激肽系統的活性（也提高前列腺素系統的活性）。ACEI的降壓和某些副作用與該機制有關。對於高血壓病人，馬來酸依那普利可降低臥位和坐位血壓，而不引起代償性心率加快。在血流動力學檢查中，馬來酸依那普利可顯著降低周圍血管阻力。 2、馬來酸依那普利通常對腎血流或腎小球濾過率無明顯影響。對多數病人，馬來酸依那普利的降壓效果出現在服藥後約1小時，高峰期出現在服藥後4-6小時。最大的降壓效果一般出現在按規定劑量服藥後3-4周。按推薦劑量長期服藥治療，降壓效果持續存在。短期停藥不會導致血壓反跳。對心衰病人的血流動力學檢查發現，馬來酸依那普利可降低周圍迴圈阻力，增加靜脈容量，減少心臟前、後負荷（降低心臟灌注壓），同時增加心輸出量，提高心搏指數和應激能力。

毒理作用

在相關離體和在體實驗中未發現馬來酸依那普利有致突變或致癌的作用。

藥代動力學

馬來酸依那普利是前藥，在肝臟被啟用成為有活性的依那普利拉。藥物的吸收（大約50-70%），不受同時進食的影響。口服後3-4小時達血藥濃度峰值，血漿蛋白結合率約50%。依那普利拉主要經腎臟排洩，重複給藥後累積半衰期（有效半衰期）為11小時，依那普利拉的清除半衰期為35小時。腎功能受損的病人，依那普利拉的清除降低，由腎功能受損程度決定。依那普利拉可透析清除。血液透析可使依那普利拉的血漿濃度降低約46%。依那普利拉也可由腹膜透析清除。

貯藏方法

遮光，密封儲存。

有效期

24個月

鑑別

1、取本品的細粉適量（約相當於馬來酸依那普利20mg），加稀硫酸2ml，攪拌，濾過，濾液滴加高錳酸鉀試液，紅色即消失。 2、在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峰的保留時間應與對照品溶液主峰的保留時間一致。

檢查

1、有關物質：取本品細粉適量，加流動相溶解井稀釋製成每1ml中約含馬來酸依那普利2mg的溶液，作為供試品溶液;精密量取適量，用流動相定量轎釋製成每1ml中約含馬來酸依那普利20μg的溶液，作為對照溶液。照含量測定項下的色譜條件，取對照溶液20μl注人液相色譜儀，調節檢測靈敏度，使依那普利色譜峰的峰高約為滿量程的15%，再精密量取供試品溶液和對照溶液各20μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至依那普利雙酮出峰完畢，供試品溶液色譜圖中如有雜質峰（馬來酸峰除外），依那普利拉峰面積不得大於對照溶液中依那普利峰面積的1.5倍（1.5%），依那普利雙酮峰面積不得大於對照溶液中依那普利峰面積（1.0%），其他單雜質峰面積不得大於對照溶液中依那普利峰面積的0.5倍（0.5%），各雜質峰面積的和不得大於對照溶液中依那普利峰面積的3倍（3.0%）。供試品溶液中任何小於對照溶液中依那普利峰面積0.02倍的峰忽路不計 2、含量均勻度：取本品1片，置25ml量瓶中，加水適量，振搖使馬來酸依那普利溶解，用水稀釋至刻度，播勻，濾過，照含量測定項下的方法測定含量，應符合規定（附錄XE）。 3、溶出度：取本品，照溶出度測定法（附錄XC第一法）以水500ml為溶出介質，轉速為每分鐘75轉，經5分鐘時，取溶液適量，濾過，取續濾液作為供試品溶液；另取馬來酸依那普利對照品適量，加水溶解並定量稀釋製成每1ml中約含10μg的溶液，作為對照品溶液。照含量測定項下的方法測定，計算每片的溶出量。限度為標示量的80%，應符合規定 4、其他：應符合片劑項下有關的各項規定（附錄IA）。

含量測定

1、照高效液相色譜法（附錄VD）測定。 2、色譜條件與系統適用性試驗：用辛烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑；以磷酸鹽緩衝溶液（0.01mol/L磷酸二氫鉀溶液用磷酸（調節pH值至2.2）-乙腈（75：25）為流動相；檢測波長為215nm；柱溫為50℃取馬來酸適量，加流動相溶解並稀釋製成每1ml中約含0.5mg的溶液；另分別取依那普利拉對照品、馬來酸依那普利對照品和依那普利雙酮對照品適量，加流動相溶解並稀釋製成每1ml中各約含20μg的混合溶液取馬來酸溶液和混合溶液各20μl，分別注人液相色譜儀依那普利峰拖尾因子應不大於2.0，馬來酸峰與依那普利拉峰的分離度應符合要求，依那普利拉、依那普利與依那普利雙酮各峰之間的分離度應不小於4.0。 3、測定法：取本品20片，精密稱定，研細，精密稱取適量（約相當於馬來酸依那普利20mg），置10ml量瓶中，加水適量，振搖使馬來酸依那普利溶解，用水稀釋至刻度，搖勻濾過精密量取續濾液20μl，注人液相色譜儀，記錄色譜圖；另取馬來酸依那普利對照品適量，精密稱定，加水溶解並定量稀釋製成每1m!中約含0.2mg的溶液，同法測定，按外標法以依那普利峰面積計算，即得。

附註