帕利哌酮 - 西藥

帕利哌酮，西药名。常用剂型为缓释片剂、注射剂。为抗精神病药。用于精神分裂症急性期和维持期的治疗。

成分

本品主要成分為帕利哌酮。

性狀

帕利哌酮緩釋片：白色薄膜衣片，或淺褐色薄膜衣片，或粉紅色薄膜衣片。棕櫚酸帕利哌酮注射液：白色至灰白色的混懸液。

適應症

本品用於精神分裂症急性期和維持期的治療。

規格

帕利哌酮緩釋片：3mg；6mg。棕櫚酸帕利哌酮注射液：0.75ml：75mg；1.0ml：100mg；1.5ml：150mg（按帕利哌酮計）。

用法用量

本品不同劑型、不同規格的用法用量可能存在差異，請閱讀具體藥物說明書使用，或遵醫囑。帕利哌酮緩釋片：帕利哌酮推薦劑量為6mg，一日一次，早上服用，超始劑量不需要進行滴定。雖然沒有系統性地確立6mg以上劑量是否具有其他益處，但一般的趨勢是較高劑量具有較大的療效。但必須權衡，因為不良反應隨劑量增加也會相應增多。因此，某些患者可能從最高12mg/天的較高劑量中獲益，而某些患者服用3mg/天的較低劑量已經足夠。僅在經過臨床評價後方可將劑量增加到6mg/天以上，而且間隔時間通常應大於5天。當提示需要增加劑量時，推薦採用每次3mg/天的增量增加，推薦的最大劑量是12mg/天。棕櫚酸帕利哌酮注射液：1、推薦劑量：（1）對於從未使用過帕利哌酮口服制劑、利培酮口服制劑或利培酮注射劑的患者，建議在開始本品治療前，先透過口服帕利哌酮緩釋片或口服利培酮確定患者對帕利哌酮的耐受性。建議患者在起始治療首日注射本品150mg，一週後再次注射100mg，前2劑起始治療藥物的注射部位均為三角肌。（2）建議維持治療劑量為每月75mg，根據患者的耐受情況和/或療效，可在25-150mg的範圍內增加或降低每月的注射劑量。第2劑藥物之後，每月1次注射的部位可以為三角肌或臀肌。（3）每個月都可以調整維持治療的劑量。調整劑量時，需考慮到本品的長效釋放特點，劑量調整所產生的全部效應可能需要幾個月的時間才能體現出來。2、藥物漏用：（1）應避免藥物漏用。（2）建議在給予首劑藥物1周後注射第2劑本品。為了避免藥物漏用，可以在預定的時間點（首次給藥後1周）之前或之後4天內給予第2劑藥物。同樣，建議從第3劑藥物開始每月給藥1次。為了避免藥物漏用，患者可以在每月計劃的給藥時間之前或之後7天內給藥。3、給藥方式：（1）每次注射都必須由專業的衛生技術人員操作。（2）只要產品和包裝容器許可，注射製劑在使用前都應目視檢查有無異物和變色。（3）本品僅供肌肉注射使用。不能用於其他任何給藥方式。不要將藥物注射到血管內。每劑藥物都應一次性注射完畢，不能分次注射。注射時，應緩慢地注入肌肉深部。注意不要將藥物注射入血管中。（4）在將本品注入三角肌時，應根據患者的體重情況確定所用的針頭型號。體重大於和等於90kg（≥200lb）的患者應使用1.5英寸的22號針頭進行注射。體重小於90kg（<200lb）的患者應使用1英寸的23號針頭進行注射。應交替使用兩側的三角肌。（5）在臀肌部位注射本品時，建議使用1.5英寸的22號針頭。應將藥物注射到臀肌的外上象限。應交替使用兩側的臀肌。4、與口服利培酮或帕利哌酮聯用：目前尚未進行本品與帕利哌酮口服制劑、利培酮口服制劑或利培酮注射劑聯用的研究。由於帕利哌酮是利培酮的主要活性代謝物，因此本品與這些藥物中的任何一種聯用時，都會增加帕利哌酮的暴露量。5、特殊人群的用藥劑量：（1）腎臟損傷患者：尚未在腎臟損傷患者中對本品進行系統的研究。對於輕度腎臟損傷的患者（肌酐清除率≥50mL/min至<80mL/min），推薦本品的起始用藥劑量為：第1天給予100mg，1周後給予75mg，這兩劑藥物均採用三角肌注射給藥。之後每月注射50mg，可以選擇三角肌或臀肌部位給藥。不推薦本品用於中度或重度腎臟損傷患者（肌酐清除率<50mL/min）。（2）肝損傷患者：尚未在肝損傷患者中進行本品的研究。根據一項帕利哌酮口服制劑的臨床研究結果推測，輕度或中度肝損傷患者使用本品時無需調整劑量。尚未在重度肝損傷患者中進行帕利哌酮的研究。（3）老年人：一般情況下，推薦腎功能正常的老年患者使用本品的劑量和腎功能正常的成年患者相同。由於老年患者有時會伴隨腎功能下降，所以還應參考上述腎臟損傷患者的推薦劑量。6、維持期治療：本品在長期治療中可以有效延長精神分裂症症狀未復發的時間。治療有效的患者推薦以所需最低劑量繼續治療。患者應該定期進行重新評估以判定是否需要繼續治療。7、從其它抗精神藥物轉用本品：尚未系統性地收集以前接受其他抗精神病藥物治療的精神分裂症患者轉為接受本品治療的資料，或者本品與其他抗精神病藥物合用的資料。

臨床應用及指南

1、金麗娜透過帕利哌酮緩釋片治療急性精神分裂症臨床療效研究，得出帕利哌酮緩釋片對急性精神分裂症的治療效果更加顯著，不良反應發生率低於基礎組，可以縮短患者的治療時間，提高患者的生活質量。（黑龍江科學，2020，11(14):48-49.）2、羅家佳透過帕利哌酮緩釋片治療首發精神分裂症的臨床療效，得出結論利用帕利哌酮緩釋片治療首發精神分裂症效果較好，整個治療過程中不良反應發生率非常低，具有較高臨床應用價值。（中國社羣醫師，2019，35(36):39-40.）3、賀守濤透過帕利哌酮緩釋片與奧氮平片治療精神分裂症的效果觀察，得出結論採用帕利哌酮緩釋片治療精神分裂症，有效率高，安全性強，應用價值顯著。（白求恩醫學雜誌，2019，17(05):450-452.）

不良反應

1、增高痴呆相關性精神病老年患者的死亡率。2、痴呆相關性精神病老年患者的腦血管不良事件（包括中風）。3、抗精神病藥物惡性綜合徵。4、QT間期延長。5、遲發性運動障礙。6、代謝變化。7、高催乳素血癥。8、體位性低血壓和暈厥。9、白細胞減少、嗜中性粒細胞減少和粒細胞缺乏症。10、潛在的認知和運動功能障礙。11、癲癇發作。12、吞嚥困難。13、陰莖異常勃起。14、體溫調節破壞。15、血栓性血小板減少性紫癜。16、止吐作用。17、增加帕金森綜合症或路易小體性痴呆患者的敏感性。18、疾病或疾病狀態可以影響代謝或血液動力學反應。19、影響代謝或血液動力學反應的疾病或病症。

禁忌

禁止用於那些服用利培酮和帕利哌酮過敏患者，包括過敏性反應和血管神經性水腫。本品會轉化為帕利哌酮，它是利培酮的代謝產物，所以本品禁止用於那些已知對帕利哌酮或利培酮過敏的患者，也禁用於對本品任何輔料過敏的患者。

注意事項

帕利哌酮緩釋片：會增高痴呆相關性精神病老年患者的死亡率，與安慰劑相比，使用非典型性抗精神病藥物治療的痴呆相關性精神病老年患者的死亡危險性會增高，帕利哌酮未批准用於治療痴呆相關性精神病。棕櫚酸帕利哌酮注射液：1、痴呆相關性精神病老年患者的死亡率升高。伴有痴呆相關性精神病老年患者使用抗精神病藥物治療時的死亡風險比安慰劑高。本品尚未獲批准用於治療痴呆相關性精神病老年患者。2、痴呆相關性精神病老年患者的腦血管不良事件（包括中風）。在老年痴呆患者中進行的安慰劑對照的臨床試驗中，接受包括利培酮、阿立哌唑及奧氮平在內的非典型性抗精神病藥物治療的患者中腦血管不良事件（腦血管意外及短暫性腦缺血發作）及死亡的發生率高於安慰劑組。進行上述研究時口服帕利哌酮和本品尚未上市，也未批准用於治療痴呆相關性精神病老年患者。3、抗精神病藥惡性綜合徵：（1）有時會提到一個潛在的危及生命的抗精神病藥惡性綜合徵（NMS），在一些抗精神病藥物中已經有過報道，包括帕利哌酮。NMS的臨床表現為高熱、肌肉強直、精神狀態不穩定、自主運動不穩定性（脈搏和血壓不規則，心動過速，出汗，心律失常）。其他體徵可能包括血清磷酸肌酸激酶升高，肌紅蛋白尿（橫紋肌溶解症）和急性腎功能衰竭。（2）這種症狀的診斷是複雜的。要保證診斷正確，重要的是能鑑別出那些有以下臨床表徵的患者，包括嚴重疾病（例如肺炎，全身性感染等），未經治療或治療不完全的錐體外系症狀。其他需要考慮的特殊診斷包括中樞抗膽鹼藥物中毒，中暑，藥源性發熱和中樞神經系統疾病。（3）NMS的控制包括：①立即停止抗精神病和其他同時服用的藥物；②重點症狀治療和醫療監測；③任何伴隨的嚴重醫療問題的治療。目前還沒有一致的特異性藥理學治療方案。（4）如果患者NMS恢復後需要抗精神病藥物治療，需要對再次治療進行密切監測，因為報道過NMS復發的事件。4、QT間期延長：（1）帕利哌酮會導致校正後的QT（QTc）間期適度延長。應避免聯合使用帕利哌酮與其他已知會延長QTc間期的藥物，包括IA類（例如，奎尼丁、普魯卡因胺）或III類（例如，胺碘酮、索他洛爾）抗心律失常藥物、抗精神病藥物（例如，氯丙嗪、硫利達嗪）、抗生素（例如，加替沙星、鹽酸莫西沙星），或已知會延長QTc間期的任何其他類藥物。還應避免在有先天性長QT間期綜合徵的患者和有心律失常史的患者中使用帕利哌酮。（2）某些條件可能會增加發生尖端扭轉型室速和/或猝死的風險，這和使用可延長QT間期的藥物有關，包括：①心動過緩；②低鉀血癥或低鎂血癥；③伴隨使用其他會延長QTc間期的藥物；④出現先天性QT間期延長。（3）在成年精神分裂症和分裂情感障礙患者中進行的一項雙盲、活性藥物對照（鹽酸莫西沙星400mg，單劑量）、多中心QT研究和在精神分裂症成人患者中進行的三項安慰劑和活性藥物對照、6周固定劑量療效試驗中分別對口服帕利哌酮片對QT間期的影響進行了評估。（4）在QT研究（n=141）中，8mg劑量的速釋口服帕利哌酮（n=50）在第8天於給藥後1.5小時顯示與基線比較治療組減安慰劑組的平均值增高，線性校正的QT間期（QTcLD）為12.3ms（90%CI:8.9;15.6）。該8mg劑量的帕利哌酮速釋片（最大穩態血藥濃度【C_maxss】=113ng/mL）的平均穩態血漿峰濃度是三角肌注射本品的推薦最大劑量150mg所觀察到的暴露程度的2倍以上（預計中位C_maxss=50ng/mL）。在同一研究中，4mg劑量的速釋口服帕利哌酮的C_maxss為35ng/mL，增高的減安慰劑QTcLD為6.8ms（90%CI：3.6；10.1），發生在第2天給藥後1.5小時。（5）在對口服帕利哌酮緩釋片進行的三項固定劑量療效研究中，在各個時間點進行的心電圖（ECG）測量顯示，口服帕利哌酮12mg組只有一名受試者在第6天的一個時間點的QTcLD發生了超過60msec的改變（增加62msec）。（6）在對本品進行的四項療效研究中，受試者的QTcLD均未發生超過60msec的改變，受試者的QTcLD值在任何時間點均未>500msec。在維持期研究中，受試者的QTcLD的改變均未超過60msec，有一名受試者的QTcLD值為507msec（Bazett的QT校正後間期（QTcB）值為483msec）；該受試者的心率為45次/分鐘。5、遲發性運動障礙：（1）接受抗精神病藥物治療的受試者可能發展為潛在的不可逆、不自主的運動障礙。儘管該綜合徵在老年患者，特別是老年女性中的患病率最高，但無法預測出哪些患者將發展為該綜合徵。各種抗精神病藥物在導致遲發性運動障礙是否有區別尚不明確。（2）發展為遲發性運動障礙的風險及其變為不可逆綜合徵的可能性看似隨著治療時間和給予患者的抗精神藥物的累積劑量的增加而增加，但該綜合徵也會在相對較短的低劑量治療期後出現，儘管這並不常見。（3）目前尚無用於治療確診的遲發性運動障礙的手段，但如果停止抗精神病藥物治療，該綜合徵可以部分或全部緩解。抗精神病藥物治療本身會抑制（或部分抑制）該綜合徵的徵兆和症狀，因此會掩蓋疾病的潛在進展情況。該症狀的抑制對此綜合徵長期病程的影響尚不清楚。（4）出於這些因素的考慮，應以一種最有可能將遲發性運動障礙的發生風險降至最小的方式處方本品。慢性疾病患者在抗精神病藥物治療起效後常繼續保留慢性抗精神藥物治療。在需要慢性治療的患者中，應尋求能產生令人滿意的臨床療效的最小劑量和最短療程。還應定期重新評估是否需要持續治療。（5）如果接受本品治療的患者出現遲發性運動障礙的徵兆和症狀，應考慮停止用藥。但是，儘管一些患者出現該綜合徵，仍可能需要本品治療。6、代謝改變：（1）非典型抗精神病藥物可能會增加心血管或腦血管疾病的風險,這跟該類藥引起代謝改變有關。這些代謝改變包括高血糖症、血脂異常、體重增加。雖然這類藥物都顯示可導致代謝改變，但每個藥物的風險特性均不同。（2）高血糖症和糖尿病：接受所有非典型抗精神病藥物治療的患者中，有發生高血糖症的報告，而在一些極端情況下，高血糖症與酮酸中毒或高滲透性昏迷或死亡有關。這些病例的大部分是在上市後臨床應用和流行病學研究中發現的，而不是在臨床試驗中發現的，接受本品治療的試驗受試者中很少報告高血糖症或糖尿病。考慮到在精神分裂症患者中發生糖尿病的風險增加的可能性以及糖尿病在普通人群中發生率的增加，因此很難評價非典型抗精神病藥物使用和血糖異常之間的關係。考慮到這些複雜因素，尚未完全明確非典型抗精神病藥物的使用與高血糖症相關不良事件之間的關係。但流行病學研究提示，接受非典型抗精神病藥物治療的患者在治療期間出現高血糖症相關不良事件的風險增加。（3）確診為糖尿病的患者開始接受非典型抗精神病藥物治療時應定期監測其血糖控制情況。有糖尿病風險因素（例如肥胖、家族糖尿病史）的患者在開始接受非典型抗精神病藥物治療時應進行空腹血糖檢測並在治療期間定期檢測。應對接受非典型抗精神病藥物治療的患者的高血糖症狀進行監測，包括煩渴、多尿、多食和虛弱。在接受非典型抗精神病藥物治療期間出現高血糖症狀的患者應進行空腹血糖檢測。在一些情況下，停止使用非典型抗精神病藥物，高血糖症會消失；但有些患者在停止使用疑似藥物後仍需繼續使用抗糖尿病藥物治療。7、高催乳素血癥：（1）和拮抗多巴胺D₂受體的其他藥物一樣，帕利哌酮也可使催乳素水平升高，而且在長期治療期間一直持續。帕利哌酮具有與利培酮（該藥較其他抗精神病藥物具有較高的催乳素增高作用）類似的催乳素增高作用。（2）無論病因如何，高催乳素血癥都會抑制下丘腦的促性腺激素釋放激素（GnRH），從而減少垂體促性腺激素的分泌。這一結果反過來會透過損害女性和男性患者的性腺類固醇激素合成從而抑制生殖功能。在接受致催乳素升高化合物的患者中報告乳溢、閉經、男子乳房女性化和陽萎。當長期存在與性腺機能減退有關的高催乳素血癥時，會使女性和男性受試者的骨密度減小。（3）體外組織培養實驗顯示，約有三分之一的人乳腺癌與催乳素有關，在考慮是否向既往檢測出乳腺癌的患者開具這些藥物時，這是一個非常重要的因素。在小鼠和大鼠中進行的利培酮致癌性研究中觀察到垂體、乳腺和胰島細胞腺瘤病（乳腺癌、垂體和胰腺瘤）。到目前為止進行的臨床研究和流行病學研究均未顯示此類藥物的慢性用藥和人體腫瘤形成之間有任何關聯，但現有證據有限，尚無法得出結論。8、體位性低血壓和和暈厥：（1）帕利哌酮由於具有α受體阻斷作用，因此會在一些患者中引起體位性低血壓和暈厥。在四項固定劑量、雙盲、安慰劑對照試驗中，在25mg-150mg的推薦劑量範圍內，本品治療組報告發生暈厥的受試者比例<1%（4/1293），而安慰劑組的比例為0%（0/510）。在這四項固定劑量療效研究中，本品治療組報告體位性低血壓為不良事件的受試者比例<1%（2/1293），而安慰劑組的比例為0%（0/510）。在長期研究中觀察到的體位性低血壓和暈厥的發生率與在短期研究中觀察到的相近。（2）已知患有心血管疾病（例如，心衰、有心肌梗死或缺血史、傳導異常）、腦血管疾病或易使患者患低血壓的狀況（例如，脫水、低血容量和接受抗高血壓藥物治療）的患者應慎用本品。應考慮監測低血壓易感患者的體位性生命體徵。9、白細胞減少症、中性粒細胞減少症和粒細胞缺乏症：（1）作用：臨床試驗和/或上市後經驗顯示，已報告白細胞減少症/中性粒細胞減少症與包括帕利哌酮的口服劑型在內的抗精神藥物有關。還報告出現了粒細胞缺乏症。（2）白細胞減少症/中性粒細胞減少症的可能風險因素包括已存在的低白細胞計數（WBC）和藥物引起的白細胞減少症/中性粒細胞減少症史。對於有臨床意義的低白細胞計數（WBC）史或藥物引起的白細胞減少症/中性粒細胞減少症的患者，在治療的前幾個月應頻繁監測其全血計數（CBC），在沒有其他致病因素的情況下，一出現臨床上顯著的WBC下降徵兆時，就要考慮停止使用本品。（3）對於有臨床上顯著的中性粒細胞減少症的患者，應仔細監測其是否出現發熱或其他症狀或有無感染徵兆，如果出現此類症狀或徵兆，則應立即治療。有嚴重中性粒細胞減少症（中性粒細胞絕對計數<1000/mm³）的患者應停止使用本品，並跟蹤其WBC，直到恢復。10、潛在的認知和運動功能損傷：接受本品治療的受試者報告嗜睡、鎮靜和頭暈為不良事件[參見不良事件]。包括本品在內的抗精神病藥物有可能損害判斷力、思維或運動功能。應警告患者不要從事警覺性的活動，比如操作有危險的機器或機動車，直到有理由確信帕利哌酮治療對其不會造成不利影響為止。11、癲癇發作：（1）在四項固定劑量、雙盲、安慰劑對照研究中，在25mg-150mg的推薦劑量範圍內，本品治療組出現驚厥不良事件的受試者比例<1%（1/1293），安慰劑組出現驚厥大發作的受試者比例<1%（1/510）。（2）與其他抗精神病藥物一樣，有癲癇史或有其他可能降低癲癇發作閾值狀況的患者應慎用本品。可能降低癲癇發作閾值的狀況可能較多見於65歲及以上患者。12、吞嚥困難：食管運動功能障礙和呼吸系統疾病與抗精神病藥物的使用有關。吸入性肺炎是晚期阿爾茨海默型痴呆患者發病和死亡的一個常見原因。有患吸入性肺炎風險的患者應慎用本品及其他抗精神病藥物。13、自殺傾向：自殺未遂的可能性是精神性疾病的固有特徵，在接受藥物治療的同時還要對高危患者進行嚴密監視。14、陰莖異常勃起：已報告有α-腎上腺素能阻滯作用的藥物會導致陰莖異常勃起。儘管在對本品進行的臨床試驗中沒有報告陰莖異常勃起病例，但在上市後監測期間已報告口服帕利哌酮導致陰莖異常勃起。嚴重陰莖異常勃起可能需要手術治療。15、血栓性血小板減少性紫癜（TTP）：在對口服帕利哌酮片或本品進行的臨床研究中沒有觀察到TTP。雖然有報告稱TTP病例與利培酮的使用有關，但與利培酮治療之間的關係尚不清楚。16、體溫調節：抗精神病藥物會破壞人體降低中心體溫的能力。在向將要處於可能導致中心體溫升高情況的患者開具本品時需特別小心，例如劇烈運動、暴露在極度高溫下、合併使用抗膽鹼藥物，或者脫水。17、給藥：本品旨在用於肌內注射，必須謹慎給藥以防疏忽將藥物注射到血管中。18、止吐作用：在對帕利哌酮進行的臨床前研究中觀察到止吐作用。如果該作用在人體中出現，則會掩蓋某些藥物過量的徵兆和症狀或某些狀況，比如，腸梗阻、雷爾氏綜合徵和腦瘤。19、有併發疾病的患者用藥：（1）本品用於有某些併發疾病患者的臨床經驗尚有限。（2）報告帕金森病或路易體痴呆患者對抗精神病藥物的敏感性增加。敏感性增加的表現包括混亂、遲鈍、姿勢不穩並伴有經常摔倒，錐體外系症狀和與抗精神病藥惡性綜合症一樣的臨床表現。（3）尚未在有心肌梗死史或有不穩定心臟病的患者中評估本品或用於進行任何程度的評估。有這些診斷結果的患者從上市後臨床試驗中剔除。由於本品有引起體位性低血壓的風險，已知有心血管疾病的患者應慎用。20、監測：實驗室檢測。無推薦的特異性實驗室檢查。21、請置於兒童不易拿到處。22、痴呆相關性精神病老年患者的腦血管不良事件（包括中風）。23、在老年痴呆患者中進行的安慰劑對照的臨床試驗中，接受包括利培酮、阿立哌唑及奧氮平在內的非典型性抗精神病藥物治療的患者中腦血管不良事件（腦血管意外及短暫性腦缺血發作）及死亡的發生率高於安慰劑組。進行上述研究時口服帕利哌酮和本品尚未上市，也未批准用於治療痴呆相關性精神病老年患者。

藥物相互作用

由於本品可以水解為帕利哌酮，在評估可能的藥物-藥物相互作用時應考慮口服帕利哌酮研究得出的結論。1、本品對其他藥物可能產生的影響：（1）鑑於帕利哌酮主要作用於中樞神經系統（CNS），在與其他中樞作用藥物和酒精聯合使用時應謹慎。帕利哌酮會拮抗左旋多巴和其他多巴胺激動劑的作用。（2）由於本品會導致體位性低血壓，當本品與其他可能具有該作用治療藥物聯合使用時可能會出現累加作用。（3）預計帕利哌酮不會與細胞色素P450同工酶（CYP）代謝的藥物產生臨床上重大藥代動力學相互作用。人肝微粒體體外研究顯示，帕利哌酮不會顯著抑制由細胞色素P450同工酶代謝的藥物的代謝，包括CYP1A2、CYP2A6、CYP2C8/9/10、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4和CYP3A5。因此，預計帕利哌酮不會以臨床相關方式抑制透過這些代謝途徑代謝的藥物的清除。帕利哌酮也不具有酶誘導特性。（4）在高濃度水平下，帕利哌酮有著對P-糖蛋白（P-gp）較弱的抑制作用。還沒有可用的體內資料，並且其臨床相關性尚不清楚。2、其他藥物對本品可能產生的影響：（1）帕利哌酮不是CYP1A2、CYP2A6、CYP2C9和CYP2C19的底物，因此，帕利哌酮不可能與抑制劑或這些同工酶的誘導劑產生相互作用。雖然體外研究顯示，帕利哌酮的代謝中CYP2D6和CYP3A4的參與較少，但體內研究並未提示這些同工酶可降低消除，而且它們只是總體清除的一小部分。體外研究已顯示，帕利哌酮是P-gp底物。（2）口服帕利哌酮緩釋片每天一次與卡馬西平200mg每天兩次聯合使用會降低帕利哌酮的C_maxss和藥時曲線下面積（AUC）約37%，這個下降是由於帕利哌酮的腎清除率上升35%所致。尿液中帕利哌酮原型藥量只有輕微減少，提示在與卡馬西平聯合用藥時，對CYP代謝或帕利哌酮的生物利用度幾乎沒有影響。在開始卡馬西平治療時，應重新評估本品的劑量，如有必要，可增加劑量。相反地，在停止卡馬西平治療時，也要重新評估本品的劑量，如有必要，可降低劑量。（3）帕利哌酮經CYP2D6代謝程度有限。在一項對健康受試者進行的相互作用研究中，聯合應用單劑量口服帕利哌酮緩釋片3mg和帕羅西汀（一種有效的CYP2D6抑制劑）20mg/天，帕利哌酮的暴露量在CYP2D6強代謝者中平均高出16%（90%CI：4，30）。還沒有對更高劑量的帕利哌酮進行研究。臨床相關性尚不清楚。（4）聯合應用口服帕利哌酮緩釋片12mg與雙丙戊酸鈉緩釋片（在穩態下服用兩個500mg片劑，每天一次）使帕利哌酮的最大血藥濃度（C_max）和AUC增加約50%。儘管還沒有用本品研究過此類相互作用，但預計雙丙戊酸鈉與本品肌內注射劑不會產生臨床上顯著的相互作用。

藥物過量

棕櫚酸帕利哌酮注射液：1、人體經驗：（1）在本品的上市前研究中沒有報告任何藥物過量病例。由於本品由醫療保健專業人員給藥，因此患者藥物過量的可能性較低。（2）雖然帕利哌酮藥物過量的經驗有限，但在口服帕利哌酮片的上市前試驗中報告的幾個藥物過量病例中，最高攝入量估計為405mg。觀察到的徵兆和症狀包括錐體外系症狀和步態不穩。其他潛在的徵兆和症狀包括帕利哌酮的已知藥理學作用所導致的徵兆和症狀，即嗜睡和鎮靜、心動過速和低血壓，以及QT間期延長。1例患者在口服帕利哌酮過量

藥理作用

帕利哌酮是利醅酮的主要代謝產物。與其他抗精神分裂症藥物一樣，帕利哌酮的作用機制尚不清楚，但目前認為是透過對中樞多巴胺2（D₂）受體和5-羥色胺2（5-HT_2A）受體拮抗聯合介導的。帕利哌酮也是α₁和α₂腎上腺素能受體以及H₁組胺受體的拮抗劑，這可能是該藥物某些其他作用的原因。帕利哌酮與膽鹼能毒蕈鹼受體或β1-和β2-腎上腺受體無親和力。在體外，（+）-和（-）-帕利哌酮對映體的藥理學作用是相似的。

毒理作用

帕利哌酮緩釋片：1、帕利哌酮Ames試驗、小鼠淋巴瘤試驗、大鼠微核試驗結果均為陰性。2、生殖毒性：（1）在一項生育力試驗中，經口給予帕利哌酮，劑量高達2.5mg/kg/天時，雌性大鼠生殖力未見影響。但是在該劑量下，著床前與著床後丟失率增加，活胎數輕微降低，也可見輕微的母體毒性。在劑量為0.63mg/kg時這些劑量未受影響，該劑量按mg/平方米推算，相當於人最大推薦劑量的一半。（2）雄性大鼠經口給予帕利哌酮，劑量高達2.5mg/kg/天時生育力未受影響，但未進行精子計數和精子活力研究。利醅酮在犬和人體中或廣泛轉換為帕利哌酮。在Beagle犬長期毒性試驗中，所有測試劑量下均可見血清睪酮減少，精子活力或濃度下降。停藥後2個月後，血清睪酮和精子相關指標部分回覆，但仍處於降低水平。（3）妊娠大鼠和家庭於主要器官形成期經口給藥帕利哌酮，最高測試劑量（大鼠10mg/kg/天，家兔5mg/kg/天，按mg/平方米推算，相當於人最大推薦劑量的8倍）下未見胎仔畸形發生率增加。（4）利醅酮在大鼠和人體內廣泛轉化為帕利哌酮。大鼠利醅酮生殖毒性試驗中，在給藥劑量按mg/平方米推算低於人最大推薦劑量時，可見幼仔死亡率增加。3、尚未進行帕利哌酮致癌性研究。棕櫚酸帕利哌酮注射液：1、致突變：在Ames回覆突變試驗或小鼠淋巴瘤測試試驗中，棕櫚酸帕利哌酮沒有顯示出潛在遺傳毒性。在Ames回覆突變試驗、小鼠淋巴瘤測試試驗和大鼠體內微核試驗中沒有發現帕利哌酮具有潛在遺傳毒性的證據。2、生殖毒性：尚無棕櫚酸帕利哌酮的生殖毒性研究。（1）在一項生育力試驗中，經口給予帕利哌酮，劑量高達2.5mg/kg/天時，給藥的雌性大鼠妊娠率未受影響。但是，在2.5mg/kg/天劑量下，著床前與著床後丟失率增加，活胎數輕微降低，也可見輕微的母體毒性。在劑量為0.63mg/kg時這些指標未受影響，按mg/m²推算，該劑量相當於人體最大推薦口服帕利哌酮，（INVEGA）劑量（12mg/天）的一半。（2）雄性大鼠經口給予帕利哌酮，劑量高達2.5mg/kg/天時生殖力未受影響，但未進行精子計數和精子活力研究。利培酮在犬和人體中會廣泛轉化為帕利哌酮。在Beagle犬的利培酮亞慢毒性試驗中，所有測試劑量（0.31–5.0mg/kg）下均可見血清睪酮減少、精子活力及濃度下降。停藥兩個月後，血清睪酮和精子相關指標部分恢復，但仍處於降低水平。3、致癌性：（1）在大鼠中進行了棕櫚酸帕利哌酮肌肉注射給藥的致癌性試驗。雌性大鼠在劑量為16、47、94mg/kg/月時可見乳腺腺癌發生率增加，按mg/m²推算，上述劑量分別相當於本品人體最大推薦劑量234mg時的0.6、2、4倍。沒有確立無效應劑量。雄性大鼠在劑量為47、94mg/kg/月時可見乳腺腺瘤、纖維瘤和乳腺癌發生率增加。未進行棕櫚酸帕利哌酮的小鼠致癌性試驗。（2）在Swissalbino小鼠和Wistar大鼠中進行了利培酮致癌性研究，利培酮在大鼠、小鼠和人體中會廣泛轉化為帕利哌酮。摻食法給予利培酮，日劑量為0.63、2.5、10mg/kg，小鼠連續18個月，大鼠連續25個月。在雄性小鼠中沒有達到最大耐受劑量。結果顯示，動物腦垂體腺瘤、內分泌胰腺瘤和乳腺癌發生率顯著升高。按mg/m²推算，對這些腫瘤的無效應劑量，小於或等於利培酮的人最大推薦劑量（參見利培酮說明書）。在其他抗精神病藥的齧齒類動物長期給藥試驗中也發現乳腺、腦垂體、胰腺腫瘤的發生率增加，認為是多巴胺D₂受體長期拮抗和高催乳素血癥所致。在齧齒類動物中觀察到的這些結果與人類的相關性尚未明確。

藥代動力學

帕利哌酮緩釋片：1、單劑量服用帕利哌酮後，血漿中帕利哌酮濃度穩定升高，大約在服藥後24小時到達峰濃度。在推薦劑量範圍內（3mg-12mg），給藥後的帕利哌酮藥物代謝動力學與劑量成正比。帕利哌酮的終末半衰期大約是23小時。2、給予帕利哌酮後，多數受試者大約在4-5天內達穩態濃度。在9mg的帕利哌酮劑量下，平均穩態峰：谷比率是1.7，範圍在1.2-3.1之間。3、與利醅酮的速釋劑相比，帕利哌酮的釋放特點使得其波動度極小。一項研究比較了精神分裂症患者服用帕利哌酮12mg，每日一次（作為緩釋片給藥）和利醅酮速釋片4mg的穩態藥代動力學，結果帕利哌酮緩釋製劑的波動指數為38％，而利醅酮速釋製劑為125％。4、服用帕利哌酮後帕利哌酮的（+）和（-）對映異構體會相互轉化，穩態時兩者AUC的比例大約為1：6。5、吸收和分佈：（1）服用帕利哌酮後帕利哌酮口服絕對生物利用度是28％。（2）根據人群分析，帕利哌酮的表觀分佈容積是487L，外消旋帕利哌酮的血漿蛋白結合率是74％。（3）代謝和清除.儘管體外研究提示，CYP2D6和CYP3A4參與了帕利哌酮的代謝，體內結果提示這些同功酶在帕利哌酮的總體清除中只起了有限的作用。（4）5位健康自願者口服單劑1mg碳14標記的帕利哌酮速釋製劑一週後，給藥量的59％（範圍：51％-67％）以原形從尿中排出，32％（26％-41％）的劑量為代謝產物被收回，6％-12％的劑量沒有被收回。尿中大約有80％的放射活性物質，糞便中大約11％。已經在體內研究中證實有4種代謝途徑，沒有一種超過給藥量的10％；脫羥基作用，羥化作用、脫氫作用和苯並異唑裂解。（5）人群藥物代謝動力學分析發現帕利哌酮在CYP2D6底物強代謝者和弱代謝者之間無暴露量或清除率差異。6、特殊人群：（1）腎損害患者：中度和重度腎損害患者應當減少帕利哌酮的劑量。（2）肝損害患者：在中度肝損害（Child-Pugh分類B）受試者中進行的一項研究顯示，帕利哌酮的血漿濃度近似於健康受試者，但總的帕利哌酮暴露量降低，因為蛋白結合率下降。因此，輕中度肝損害患者不需要進行劑量的調整。還沒有在中度肝損害患者中對帕利哌酮進行研究。（3）老年人：不推薦僅根據年齡調整劑量。但是，由於肌酐清除率會隨著年齡的增長而降低，所有老年人有必要調整劑量。（4）種族：不推薦根據種族調整劑量。在日本人和白種人中進行的藥物代謝動力學研究並未觀察到藥物代謝動力學差異。（5）性別：不推薦根據性別調整劑量。在男性和女性中進行的藥物代謝動力學研究並未觀察到藥物代謝動力學差異。7、吸菸：不推薦根據吸菸調整劑量。根據利用人肌酐進行的體外研究資料，帕利哌酮不屬於CYP1A2的底物，因此吸菸不應該會對帕利哌酮的藥物代謝動力學產生影響。棕櫚酸帕利哌酮注射液：1、吸收與分佈：（1）由於水溶性極低，本品在肌肉注射後直至被分解為帕利哌酮和吸收進入全身迴圈之前的這段時間內會緩慢地溶解。單次肌肉注射給藥後，血漿中帕利哌酮的濃度逐漸升高，血藥濃度達峰時間（T_max）的中位數為13天，製劑中的藥物最早從給藥後第1天即開始釋放，持續釋放的時間最長可達126天。（2）在三角肌部位單次注射本品（25-150mg）的C_max比在臀肌部位注射的C_max平均高28%。在起始治療階段的第1天和第8天分別在三角肌部位注射150mg和100mg劑量的本品，有助於使體內的藥物濃度迅速達到治療所需濃度。本品的釋放特點和給藥方案使得患者體內的藥物濃度持續保持在治療濃度範圍之內，在25-150mg劑量範圍內，本品的給藥劑量與帕利哌酮的總暴露量之間成正比，給藥劑量超過50mg後，C_max值增加的幅度低於劑量增加的幅度，在三角肌部位注射給予100mg劑量的本品後，穩態時的峰谷濃度比為1.8，在臀肌部位注射給藥時，穩態時的峰谷濃度比為2.2。給予本品後，帕利哌酮的（+）和（-）旋光異構體之間可發生相互轉化，（+）異構體與（-）異構體的AUC之比介於1.6-1.8之間。（3）群體藥代動力學分析結果顯示，帕利哌酮的表觀分佈容積為391L。帕利哌酮外消旋體的血漿蛋白結合率為74%。2、代謝與清除：（1）單次經口給予1mg速釋的14C-帕利哌酮製劑1周後，從尿液中排出的原形藥物佔原給藥劑量的59%，提示帕利哌酮在肝臟中未被廣泛代謝。在尿液中回收到的放射活性約佔總給藥劑量的80%，在糞便中回收到的放射活性約佔總給藥劑量的11%。體內試驗中共發現了4條代謝途徑，即脫烷基、羥化、脫氫及苯並異噁唑環開環，但透過任何一種途徑代謝的量均未超過總給藥劑量的10%。儘管體外試驗的結果提示CYP2D6和CYP3A4在帕利哌酮的代謝反應中有一定的作用，但體內試驗中並無證據表明這兩種同功酶在帕利哌酮的代謝過程中發揮重要作用。群體藥代動力學分析結果顯示，CYP2D6底物快代謝型和慢代謝型受試者口服帕利哌酮後，帕利哌酮的表觀清除率無顯著差異。（2）單次給予本品25-150mg後，其表觀半衰期中位值為25到49天。3、本品vs帕利哌酮口服緩釋製劑：（1）相對於帕利哌酮每日給藥，本品可以每月給藥。在不服用口服補充藥物的情況下，初始給藥方案（第1和8天三角肌給予150和100mg）可以使帕利哌酮濃度迅速達到穩態。（2）總的來說，起始治療階段給予本品後總的血漿藥物濃度在口服6-12mg帕利哌酮緩釋製劑後的藥物暴露的範圍之內。按照起始階段的用藥方案給予本品可以使患者體內的藥物暴露量保持在口服6-12mg帕利哌酮緩釋製劑後的暴露量範圍之內，即使是在給藥前一天（第8天和第36天）的濃度也能保持在此範圍之內。與服用帕利哌酮緩釋片後情況相比，給予受試者本品後，帕利哌酮的藥代動力學在受試者間的變異性較低。由於這兩種產品的血藥濃度時間曲線有所不同，所以在對其藥代動力學特徵進行直接比較時應慎重。4、特殊人群：（1）腎功能損害患者：尚未在有腎功能損害的患者中對本品進行系統性的研究。根據對有輕度腎功能損害患者使用本品的有限的觀察和藥代動力學模擬，應降低有輕度腎功能損害患者的本品劑量；不建議中度和嚴重腎功能損害患者使用本品（見【用法用量】）。儘管沒有在中度和嚴重腎功能損害患者中對本品進行研究，但在不同腎功能程度的受試者中對單劑量口服帕利哌酮3mg緩釋片劑的配伍進行了研究。帕利哌酮的消除隨著估計肌酐清除率的降低而降低。帕利哌酮的總清除率在有輕度腎功能損害受試者（肌酐清除率【CrCl】=50mL/min-<80mL/min）中平均降低32%，在中度腎功能損害受試者（CrCl=30mL/min-<50mL/min）中平均降低64%，在嚴重腎功能損害受試者（CrCl=10mL/min-<30mL/min）中平均降低71%，與健康受試者相比，這相對於帕利哌酮的暴露量(AUCinf)分別平均增加了1.5倍、2.6倍和4.8倍（見【用法用量】）。（2）肝功能損害患者：尚未在肝功能損害的患者中進行本品研究。根據一項在中度肝功能損害受試者（Child-PughB級）中進行的口服帕利哌酮研究，在輕度或中度肝功能損害的患者中無需調整劑量。在中度肝功能損害受試者（Child-PughB級）中進行的口服帕利哌酮研究中，血漿中游離帕利哌酮的濃度與健康受試者的相同，儘管由於血漿蛋白結合率下降，總帕利哌酮的暴露量也有所減少。尚未在嚴重肝功能損害的患者中進行帕利哌酮研究。（3）老年人：不需要根據患者年齡調整本品的用藥劑量。但是由於老年患者常伴隨肌酐清除率降低，所以有時需要調整劑量（見【用法用量】）。（4）種族：從種族角度看，無需進行劑量調整。在日本人和高加索人的藥代動力學之間沒有觀察到任何差異。（5）性別：從性別角度看，無需進行劑量調整，儘管在一個群體的藥代動力學分析中發現女性的吸收較慢。（6）吸菸：從吸菸狀況來看，無需進行劑量調整。人肝酶進行的體外研究表明，帕利哌酮不是CYP1A2的底物；因此，吸菸應該不會對帕利哌酮的藥代動力學產生影響。

貯藏方法

遮光、密閉、30℃下常溫儲存，請勿冷凍儲存。

有效期

24個月