琥珀酸索利那新 - 西藥

琥珀酸索利那新，西药名。常用剂型有片剂。用于膀胱过度活动症患者伴有的尿失禁和/或尿频、尿急症状的治疗。

成分

本品主要成分為索非那新琥珀酸鹽。

性狀

琥珀酸索利那新片：淺黃色薄膜衣片。

適應症

本品適用於膀胱過度活動症患者伴有的尿失禁和/或尿頻、尿急症狀的治療。

規格

琥珀酸索利那新片：5mg。

用法用量

琥珀酸索利那新片：本品的推薦劑量為每日1次，每次1片（5mg），必要時可增至每日1次，每次2片（10mg）。本品必須整片用水送服，餐前或餐後均可服用。1、腎功能障礙患者：輕、中度腎功能障礙患者（肌酐清除率>30mL/min）用藥劑量不需要調整。嚴重腎功能障礙患者（肌酐清除率≤30mL/min）應謹慎用藥，劑量不超過每日5mg。2、肝功能障礙患者：輕度肝功能障礙患者用藥劑量不需要調整。中度肝功能障礙患者應謹慎用藥，劑量不超過每日1次5mg。3、強力的細胞色素P4503A4抑制劑：與酮康唑或治療劑量的其它強力CYP3A4抑制劑例如利托那韋、奈非那韋和伊曲康唑同時用藥時，本品的最大劑量不超過5mg。

不良反應

1、由於索利那新的藥理作用，本品可能引起輕（通常）、中度的抗膽鹼副作用，其發生頻率與劑量有關。2、本品被報告最常見的不良反應是口乾。5mg每日1次治療患者的發生率為11%，10mg每日1次的發生率為22%，而安慰劑治療的發生率為4%。通常口乾的程度為輕度，偶見患者需中斷治療。總體而言，藥物治療的依從性非常高（約99%），約90%用本品治療的患者完成了為期12周的研究。3、不良反應根據MedDRA系統器官分類，很常見（≥1/10）；常見（≥1/100，＜1/10）；少見見（≥1/1000，＜1/100）；罕見（≥1/10000，＜1/1000）；極為罕見（＜1/10000），未知（不能從已有資料推測）。（1）感染及傳染性疾病：少見：尿道感染，膀胱炎。（2）精神系統疾病：極為罕見：幻覺。（3）神經系統疾病：不常見：嗜睡，味覺障礙。極為罕見：眩暈，頭痛。（4）眼疾病：常見視覺模糊。不常見：乾眼。（5）呼吸系統、胸部和縱隔疾病：不常見：鼻幹。（6）消化系統疾病：很常見：口乾。常見：便秘，噁心，消化不良，腹痛。不常見：胃-食管反流，咽乾。罕見：結腸梗阻，糞便嵌塞。極為罕見：嘔吐。（7）面板和皮下組織疾病：不常見：面板乾燥。極為罕見：瘙癢，皮疹，蕁麻疹。（8）腎臟和泌尿系統疾病：不常見：排尿困難。罕見：尿瀦留。（9）一般性疾病和給藥部位情況：不常見：疲勞，外周水腫。

禁忌

以下情況禁用本品：1、尿瀦留、嚴重胃腸道疾病（包括中毒性巨結腸）、重症肌無力或狹角性青光眼的患者。2、對本品活性成分或輔料過敏的患者。3、進行血液透析的患者。4、嚴重肝功能障礙的患者。5、正在使用酮康唑等強力CYP3A4抑制劑的重度腎功能障礙或中度肝功能障礙患者。

注意事項

使用本品治療前應確認引起尿頻的其它原因（心力衰竭或腎臟疾病）。若存在尿道感染，應開始適當的抗菌治療。下列患者應謹慎使用：1、明顯的下尿道梗阻，有尿瀦留的風險。2、胃腸道梗阻性疾病。有胃腸蠕動減弱的危險。3、嚴重腎功能障礙（肌酐清除率≤30ml/min），這些患者用藥時劑量不超過5mg每日1次。4、中度肝功能障礙（child-Pugh評分7-9分），這些患者用藥時劑量不超過5mg每日1次。5、同時使用酮康唑等強力細胞色素p4503a4抑制劑。6、食管裂孔疝/胃食管反流和/或正在服用能引起或加重食管炎的藥物（例如二磷鹽化合物）。7、神經原性逼尿肌過度活動患者的用藥安全性和有效性尚未確立。8、遺傳性半乳糖不耐症、lapp乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者，不應使用本品。9、最早可在服藥4周後確定本品的最大療效。10、對駕駛和操作機械的影響：像其它抗膽鹼能藥物一樣，索利那新可能引起視力模糊、嗜睡和疲勞（不太常見），可能對駕駛和機械操作有負面影響。

藥物相互作用

1、藥理學相互作用：（1）與其它具有抗膽鹼能性質的藥品合併使用可能引起更明顯的治療作用和副作用。在停止本品治療開始使用其它抗膽鹼藥物之前，應設定約一週的間隔。同時使用膽鹼能受體激動劑可能降低本品的療效。（2）本品能降低甲氧氯普胺和西沙必利等刺激胃腸蜻動的藥品的作用。2、藥物動力學相互作用：（1）體外研究證明，治療濃度時本品不抑制來源於人肝臟微粒體的CYP1A1/2、2C9、2C19、2D6或3A4。因此，本品不太可能影響透過這些CYP同工酶代謝的藥物清除率。（2）其它藥品對本品的藥物動力學的影響：素利那新由CYP3A4代謝。同時給予強力CYP3A4抑制劑酮康唑200mg/天，可使本品AUC增加兩倍：酮康唑劑量增至400mg/天，可使本品AC增加三倍。因此，同時給藥酮康唑或治療劑量的利托那韋、奈非那韋和伊曲康唑等其它強力CYP3A4抑制劑時，本品的最大劑量應限制在5mg。（3）嚴重腎功能障礙患者或中度肝功能障礙患者，本品和強力CYP3M4抑制劑禁忌同時治療尚未研究酶誘導對本品及其代謝物藥代動力學的作用，以及高親和力CYP3A4底物對本品暴露的作用。因為本品由CYP3A4代謝，所以可能與其它高親和力CYP3A4底物（例如維拉帕米，地爾硫卓）和CYP3A4誘導物（例如利福平，苯妥英，卡馬西平）發生藥物動力學相互作用。（4）本品對其它藥品的藥物動力學的影響：①口服避孕藥：口服本品時沒有顯示本品對同時口服給藥的避孕藥（炔雄醇/左炔諾孕酮）有藥物動力學上的相互作用。②華法林：口服本品時不改變R-華法林或S-華法林的藥物動力學以及它們對凝血酶原時間的影響。③地高辛：口服本品時未顯示對地高辛的藥物動力學的影響。

藥物過量

1、症狀：過量服用琥珀酸索利那新可能導致嚴重的抗膽鹼能作用。單一患者偶然服用珀酸索利那新的最高劑量是在5小時內服用了280mg，導致了精神狀況的改變但並不需要住院治療。2、治療：如果發生琥珀酸索利那新服藥過量，患者應使用活性炭治療。在1小時內洗胃有效，但不要誘導嘔吐。3、至於其它抗膽鹼能症狀，可按如下方法治療：（1）幻覺或顯著興奮等嚴重的中樞性抗膽鹼作用：用毒扁豆鹼或卡巴膽鹼治療。（2）抽搐或顯著興奮：用苯二氮卓類藥物治療。（3）呼

藥理作用

本品是競爭性毒蕈鹼受體拮抗劑，對膀胱的選擇性高於唾液腺。毒蕈鹼M受體在一些主要由膽鹼能介導的功能中起著重要作用，包括收縮膀胱平滑肌和刺激唾液分泌。琥珀酸本品透過阻滯膀胱平滑肌的毒覃鹼M受體來抑制逼尿肌的過度活動，從而緩解膀胱過度活動症伴隨的急迫性尿失禁、尿急和尿頻症狀。

毒理作用

常規的安全藥理學研究、重複給藥毒性研究、遺傳毒性研究、生育力研究、胚胎髮育研究、致癌性研究和生殖毒性研究等獲得的臨床前安全性資料顯示人類使用本品沒有特殊危險，在小鼠出生前和出生後的發育研究中，給予哺乳期母鼠本品，在臨床相關水平引起了劑量依賴性的產後生存率下降、幼仔體重降低、生理發育減緩的症狀。在幼鼠出生第10天或第21天后給予了可達到藥理學作用的劑量，可見劑量相關的死亡率增加，兩組的死亡率均高於成年小鼠，但未見明顯生長髮育毒性。幼鼠從出生後第10天起給藥，血漿暴露量高於成年小鼠；從出生後第21天起給藥，全身暴露量與成年小鼠相當。尚不清楚幼鼠死亡率增加的臨床意義。

藥代動力學

1、一般特徵：（1）吸收：口服本品後，本品最大血漿濃度（C_max）在3至8小時後達到，t_max與給藥劑量無關。在5至40mg劑量之間，C_max和曲線下面積（AUC）與給藥劑量成比例增加。絕對生物利用度約為90%。進食不影響本品的C_max和AUC。（2）分佈：靜脈給藥後本品的表觀分佈容積大約為600L。本品很大程度上與血漿蛋白結合（約98%），主要是α₁-酸性糖蛋白。（3）代謝：本品在肝臟中廣泛代謝，主要代謝酶是細胞色素P4503A4（CYP3A4）。不過也存在另一個代謝途徑，可幫助本品的代謝。本品的全身清除率大約是每小時9.5L，終末半衰期大約是45-68小時。口服後除了可檢測到本品外，還可在血漿中發現一種有藥理學活性的代謝物（4R-羥基本品）和三種無活性的代謝物（N-葡糖苷酸結合物，本品N-氧化物和4R-羥基本品-N-氧化物）（4）排洩：單次給藥¹⁴C標記的本品10mg後，26天內在尿中檢測到約70%放射性，在糞便中檢測到約23%放射性。在尿中回收的放射性約11%自未變化的原形藥物，約18%為N-氧化代謝物，9%為4R-羥基-N-氧化代謝物，8%為4R-羥基代謝物（活性代謝產物）。（2）劑量比例：在治療量範圍內，藥物動力學呈線性。2、患者特徵：（1）年齡：不需要根據年齡進行劑量調整。在老年群體進行的研究顯示，琥珀酸本品（5mg和10mg每日一次）給藥後，健康老年受試者（年齡65-80本品暴露量，以AUC表示，與健康年輕受試者（年齡5歲以下）相似。在老年人群中，表現為tm的平均吸收速度稍慢，終末半衰期長約20%。這些不大的差異被認為沒有臨床意義。兒童和青少年中本品的藥物動力學尚未確立。（2）性別：本品的藥物動力學不受性別影響。（3）種族：本品的藥物動力學不受種族影響。（4）腎功能障礙：本品在輕、中度腎功能障礙的患者中的AUC和C_max與健康志願者比較無顯著差異。在重度腎功能障礙（肌酐清除率≤30ml/min）的患者，本品暴露量與對照組比較顯著增加，表現為C_max增加約30%，AUC增加100%以上，t_1/2增加60%以上。肌酐清除率和本品清除率之間可見有統計學意義的關係。未研究正在進行血液透析的患者中本品的藥物動力學。（5）肝功能障礙：在中度肝功能障礙患者中，C_max不受影響，AUC增加60%，t_1/2增加一倍。未研究中度肝功能障礙患者中索利那新的藥物動力學。

貯藏方法

密封，室溫儲存。

有效期

36個月