培唑帕尼 - 西藥

培唑帕尼，西药名。常用剂型为片剂。为肿瘤药。用于晚期RCC患者的一线治疗，以及曾接受细胞因子治疗的晚期RCC癌患者的治疗。

成分

本品主要成分為鹽酸培唑帕尼。

性狀

培唑帕尼片：（1）200mg片為粉紅色膠囊形薄膜衣片，一面平整，另外一面刻有凹形標誌“GSJT”；（2）400mg片為白色膠囊形薄膜衣片，一面平整，另外一面刻有凹形標誌“GSUHL”。

適應症

本品用於晚期腎細胞癌患者的一線治療，和曾接受細胞因子治療的晚期腎細胞癌患者的治療。

規格

培唑帕尼片：（1）200mg；（2）400mg（按培唑帕尼計）。

用法用量

本品不同劑型、不同規格的用法用量可能存在差異，請閱讀具體藥物說明書使用，或遵醫囑。培唑帕尼片：本品治療必須在有抗腫瘤藥物應用經驗的醫師指導下進行。 1、推薦劑量：培唑帕尼的推薦劑量為800mg，每日一次。如果漏服劑量，且距下次劑量的服用時間不足12小時，則不應補服。培唑帕尼不應與食物同時服用，餐前至少1小時或餐後至少2小時服用本品。培唑帕尼薄膜衣片應整片用水吞服，請勿掰開或嚼碎。 2、劑量調整：劑量調整應根據個體耐受情況，按200mg的幅度逐步遞增或遞減，以控制不良反應。培唑帕尼的劑量不應超過800mg。 3、腎損害：培唑帕尼及其代謝產物很少經腎臟排洩，腎損害不會對培唑帕尼的藥代動力學產生有臨床相關性的影響。預計腎損害不會影響培唑帕尼的暴露量，因此，對肌酐清除率大於30ml/分的患者，無需調整劑量。對於肌酐清除率低於30ml/分的患者，建議慎用本品，因為目前尚無培唑帕尼用於這一人群的經驗。 4、肝損害：對於肝損害患者的推薦劑量是基於在不同程度的肝功能不全患者中進行的藥代動力學研究。在本品治療開始前和進行過程中，應對所有患者的肝功能進行檢測，以明確是否有肝損害。輕度或中度肝損害患者應慎用培唑帕尼，並且應密切監測耐受性。800mg培唑帕尼每日一次是用於血清肝功能檢查輕度異常（定義為膽紅素正常但有任何程度的丙氨酸氨基轉移酶（ALT）升高，或者無論ALT的值為多少，膽紅素升高（>35%直接膽紅素）不超過1.5倍正常值上限（ULN））患者的推薦劑量。對於中度肝損害（定義為無論ALT的值為多少，膽紅素升高>1.5-3倍ULN）患者，建議將培唑帕尼的劑量減少至200mg每日一次。由於缺乏重度肝損害（定義為無論ALT的水平如何，總膽紅素>3倍正常值上限【ULN】）的患者的用藥資料，因此不建議重度肝功能損害患者使用培唑帕尼。有關對發生藥物性肝毒性反應的患者進行肝功能監測和劑量調整的資訊，見【注意事項】。

不良反應

上市後資料：在培唑帕尼批准後的使用中發現了以下不良反應。這包括自發的病例報告，以及來自針對尚未批准的適應症正在進行的研究、臨床藥理學研究和探索性研究中的嚴重不良事件。 1、感染及侵染類疾病：不常見：感染（伴或不伴中性粒細胞減少）。 2、血液及淋巴系統疾病：不常見：紅細胞增多症；罕見：血栓性微血管病（包括血栓性血小板減少性紫癜和溶血性尿毒症綜合徵）。 3、神經系統疾病：不常見：可逆性後部腦病綜合徵。 4、胃腸系統疾病：常見：腸胃脹氣；不常見：胰腺炎。 5、肝膽系統疾病：常見：γ-谷氨醯轉移酶升高。 6、各種肌肉骨骼及結締組織疾病：很常見：關節痛；常見：肌肉痙攣。 7、眼部疾病：不常見：視網膜脫離/撕裂。 8、呼吸、胸及縱膈疾病：罕見：間質性肺病/肺炎。

禁忌

對活性成分或任何輔料過敏者禁用。

注意事項

1、對肝臟的影響：在培唑帕尼使用期間，已經報告有肝衰竭（包括死亡）的病例。輕度或中度肝功能損害患者應慎用培唑帕尼，並且應密切監測。培唑帕尼800mg每日一次是用於血清肝功能檢查輕度異常（定義為膽紅素正常但有任何程度的ALT升高，或者無論ALT的值為多少，膽紅素升高不超過1.5倍ULN）患者的推薦劑量。對於中度肝損害（定義為無論ALT的值為多少，膽紅素升高>1.5-3倍ULN）的患者，建議將培唑帕尼的劑量減少至200mg每日一次。不建議重度肝損害（定義為無論ALT的水平如何，總膽紅素>3倍ULN）患者使用培唑帕尼。在這些患者中，儘管差異較大，但在200mg劑量下的暴露量明顯減少，認為不足以獲得臨床相關效果。 2、高血壓：在培唑帕尼的臨床研究中，已觀察到高血壓事件，包括新診斷的血壓升高症狀性發作（高血壓危象）。在培唑帕尼治療開始之前，應控制好血壓。治療開始後不久（培唑帕尼治療開始後不超過1周），即應對患者的高血壓進行監測，並在此後進行頻繁監測，以確保血壓能夠得到控制。血壓水平升高（收縮壓≥150mmHg或舒張壓≥100mmHg）一般發生在治療早期（約40%的病例發生在前9天內；約90%的病例發生在前18周內）。應監測血壓並及時採用標準抗高血壓治療，同時調整培唑帕尼的劑量（根據臨床判斷中斷治療，然後以降低的劑量重新開始治療）。如有證據表明患者存在高血壓危象，或在使用抗高血壓藥物治療並減少培唑帕尼的劑量的情況下仍存在嚴重和持續性的高血壓，應終止培唑帕尼的治療。 3、可逆性後部腦病綜合徵（PRES）/可逆性後腦白質腦病綜合徵（RPLS）：培唑帕尼的治療中曾有PRES/RPLS病例的報告。PRES/RPLS可能引發頭痛、高血壓、癲癇發作、嗜睡、意識模糊、失明及其他視覺和神經系統紊亂，並且可能是致死性的。出現PRES/RPLS的患者應永久終止培唑帕尼治療。 4、間質性肺病（ILD）/肺炎：曾報告過與培唑帕尼相關的ILD（可能是致死性的，見不良反應）。應監測患者是否出現具有ILD/肺炎指徵的肺部症狀，並對出現ILD或肺炎的患者停用培唑帕尼。 5、心功能不全/心力衰竭：在既往存在心功能不全的患者中開始治療前應考慮培唑帕尼的風險和獲益。尚未研究培唑帕尼在中度至重度心力衰竭患者或LVEF低於正常值的患者中的安全性和藥代動力學。 6、QT間期延長和尖端扭轉型室性心動過速：在培唑帕尼的臨床研究中，曾出現過QT間期延長和尖端扭轉型室性心動過速事件。對於既往有QT間期延長病史的患者、服用有可能延長QT間期的抗心律失常藥物或其他藥物的患者、以及先前存在心臟疾病的患者，應慎用培唑帕尼。當使用培唑帕尼時，建議進行基線和定期的心電圖監測，並將電解質（如鈣，鎂，鉀）維持在正常範圍內。 7、動脈血栓事件：在培唑帕尼的臨床研究中，曾觀察到心肌梗死、心絞痛、缺血性腦卒中以及短暫性腦缺血發作。曾觀察到致死性的動脈血栓事件。血栓事件的風險較高的患者或有血栓事件史的患者應慎用培唑帕尼。培唑帕尼的臨床研究未納入在既往6個月內發生過動脈血栓事件的患者。有關治療方案的決策應以患者個體的獲益/風險評估為基礎。 8、靜脈血栓栓塞事件：在培唑帕尼的臨床研究中，曾出現過靜脈血栓栓塞事件，包括靜脈血栓和致死性肺栓塞。在其他適應症人群和RCC人群的發生率分別為5%和2%。 9、血栓性微血管病：在培唑帕尼單藥治療、與貝伐珠單抗聯合治療、以及與託泊替康聯合治療的臨床試驗中，均曾報告出現過血栓性微血管病（TMA）。出現TMA的患者應永久終止培唑帕尼治療。治療停止後觀察到TMA逆轉。培唑帕尼尚無與其它藥物聯合治療的適應症。 10、出血事件：在培唑帕尼的臨床研究中，曾報告有出血事件發生。曾發生過致死性出血事件。培唑帕尼的臨床研究未納入在既往6個月內有咯血、腦出血或有臨床意義的胃腸道出血史的患者。有顯著出血風險的患者應慎用培唑帕尼。 11、胃腸穿孔和瘻：在培唑帕尼的臨床研究中，曾有胃腸穿孔或瘻事件發生。曾發生致死性的穿孔事件。有胃腸穿孔或瘻風險的患者應慎用培唑帕尼。 12、傷口癒合：尚未進行過任何有關培唑帕尼對傷口癒合影響的正式研究。由於血管內皮生長因子（VEGF）抑制劑可能會損害傷口癒合，在進行擇期手術前至少7天，應停止培唑帕尼治療。決定手術後是否再次開始培唑帕尼治療，應以切口完全癒合的臨床判斷為依據。對於傷口裂開的患者，應終止培唑帕尼治療。 13、甲狀腺功能減退：在培唑帕尼的臨床研究中，曾有甲狀腺功能減退事件發生。在培唑帕尼治療開始之前，建議檢測基線甲狀腺功能，對於甲狀腺功能減退的患者，應按照標準的醫療實踐進行治療。在培唑帕尼治療期間，對所有患者應密切觀察甲狀腺功能減退的體徵和症狀。應定期進行甲狀腺功能的實驗室監測，並按照標準的醫療實踐進行處理。 14、蛋白尿：在培唑帕尼的臨床研究中，曾報告有蛋白尿事件發生。建議在基線和治療期間定期進行尿液檢查，並且應監測患者的蛋白尿惡化情況。如患者出現腎病綜合徵，應終止培唑帕尼治療。 15、氣胸：在培唑帕尼治療其他適應症的臨床研究中，曾有氣胸事件發生。患者在使用培唑帕尼治療過程中，應密切觀察是否有氣胸體徵和症狀發生。 16、感染：曾有嚴重感染（伴或不伴中性粒細胞減少症）病例的報告，在一些病例中出現致死性結局。 17、與其它全身性抗癌療法聯合使用：出於對毒性和/或死亡率升高的擔憂，提前終止了培唑帕尼聯合培美曲塞（非小細胞肺癌（NSCLC））和拉帕替尼（宮頸癌）治療的臨床試驗。有關這些治療方案的安全有效的聯合給藥劑量尚不明確。 18、藥物相互作用：由於有培唑帕尼暴露量增加的風險，應避免同時使用CYP3A4、P-糖蛋白（P-gp）或乳腺癌耐藥蛋白（BCRP）的強抑制劑治療。應考慮選擇對CYP3A4、P-gp或BCRP不具有潛在抑制作用或該作用極小的替代合用藥物。由於有培唑帕尼暴露量減少的風險，應避免同時使用CYP3A4誘導劑治療。曾有在同時使用酮康唑期間發生高血糖的病例。由於培唑帕尼是尿苷雙磷酸葡萄糖醛酸基轉移酶1A1（UGT1A1）的抑制劑，其UGT1A1底物（如伊立替康）同時給藥時應謹慎。培唑帕尼治療期間應避免食用西柚汁。 19、對駕駛和使用機械能力的影響：尚未進行培唑帕尼對駕駛和機械操作能力影響的研究。無法根據本品的藥理學特性預測其是否對這些活動具有不利影響。在考量患者執行任務需要判斷、運動或認知技能的任務的能力時，應謹記患者的臨床狀況和本品的不良事件特徵。患者如感到眩暈、疲倦或虛弱，應避免駕駛或操作機械。

藥物相互作用

1、其他藥物對培唑帕尼的影響：體外研究表明，培唑帕尼在人肝微粒體的氧化代謝主要由CYP3A4介導，小部分由CYP1A2和CYP2C8介導。因此，CYP3A4的抑制劑和誘導劑可能會改變培唑帕尼的代謝。（1）CYP3A4，P-gp，BCRP抑制劑：培唑帕尼是CYP3A4、P-gp和BCRP的底物。與培唑帕尼單獨給藥（400mg，每日一次，連續7日）相比，培唑帕尼（400mg，每日一次）連續5日與CYP3A4和P-gp的強抑制劑酮康唑（400mg，每日一次）同時給藥，導致培唑帕尼的平均AUC_(0-24)和C_max分別增加66%和45%。培唑帕尼800mg單獨給藥後的C_max和AUC_(0-24)均值範圍分別為27.5-58.1µg/ml和48.7-1040µg·h/ml；培唑帕尼400mg與酮康唑400mg聯合給藥後，培唑帕尼的C_max和AUC_(0-24)均值分別為59.2µg/ml和1300µg·h/ml。上述藥代動力學引數比較表明，在使用CYP3A4和Pgp強抑制劑的情況下，將培唑帕尼減量至400mg每日一次，大多數患者的全身暴露量與800mg培唑帕尼每日一次單獨給藥後觀察到的暴露量相似。不過有的患者的培唑帕尼全身暴露量甚至可能會高於800mg培唑帕尼單獨給藥後的暴露量。培唑帕尼與CYP3A4家族的強抑制劑（如伊曲康唑、克拉黴素、阿扎那韋、茚地那韋、奈法唑酮、奈非那韋、利托那韋、沙奎那韋、泰利黴素和伏立康唑）同時給藥可能會升高培唑帕尼的血藥濃度。西柚汁含有CYP3A4抑制劑，也可能會升高培唑帕尼的血藥濃度。與800mg培唑帕尼單獨給藥相比，1500mg拉帕替尼（CYP3A4和P-gp的底物和弱抑制劑、BCRP的強抑制劑）與800mg培唑帕尼聯合給藥可導致培唑帕尼的平均AUC_（0-24）和C_max增加約50％至60％。拉帕替尼對P-gp和/或BCRP的抑制作用很可能導致培唑帕尼的暴露量增加。培唑帕尼與CYP3A4、P-gp以及BCRP抑制劑（如拉帕替尼）同時給藥將導致血漿中培唑帕尼的濃度增加。與P-gp或BCRP的強抑制劑同時給藥也可能改變培唑帕尼的暴露量和分佈，包括在中樞神經系統（CNS）的分佈。應避免本品與CYP3A4的強抑制劑同時使用。對於某種CYP3A4的強抑制劑，如無醫學上可接受的替代藥物可用，則應在合併給藥期間將培唑帕尼的劑量降低至400mg每日一次（見【注意事項】）。如觀察到可能與藥物相關的不良事件，則應考慮進一步降低給藥劑量。應避免本品與P-gp或BCRP的強抑制劑聯合用藥，或者建議選擇對P-gp或BCRP不具有潛在抑制作用或該作用極小的替代合用藥物。（2）CYP3A4、P-gp，BCRP的誘導劑： CYP3A4的誘導劑，如利福平，可降低血漿培唑帕尼的濃度。培唑帕尼與P-gp或BCRP的強誘導劑聯合用藥可能會改變培唑帕尼的暴露量和分佈，包括在中樞神經系統中的分佈。建議選擇不具有酶或轉運蛋白誘導作用或該作用極小的替代合用藥物。（3）升高胃內pH值的藥物：培唑帕尼與埃索美拉唑合併用藥會使培唑帕尼的生物利用度降低約40%（AUC和C_max），因此應避免培唑帕尼與能升高胃內pH值的藥物合併使用。如果醫學上必須合併使用質子泵抑制劑（PPI），建議每晚不伴餐服用一次培唑帕尼，同時使用PPI。如果醫學上必須合併使用H2受體拮抗劑，應在H2受體拮抗劑給藥前至少2小時或給藥後至少10小時不伴餐服用培唑帕尼。應在短效抗酸藥給藥前至少1小時或給藥後至少2小時服用培唑帕尼。有關培唑帕尼如何與PPI和H2受體拮抗劑同時給藥的建議是基於生理學考慮而提出的。 2、培唑帕尼對其他藥物的影響：在人肝微粒體中進行的體外研究表明，培唑帕尼可抑制CYP酶1A2、3A4、2B6、2C8、2C9、2C19和2E1。體外人PXR檢測顯示了其對CYP3A4具有潛在誘導作用。培唑帕尼800mg每日一次的臨床藥理學研究已經證實，培唑帕尼對癌症患者使用咖啡因（CYP1A2的探針底物）、華法林（CYP2C9的探針底物）或奧美拉唑（CYP2C19的探針底物）的藥代動力學無臨床相關性影響。培唑帕尼導致咪達唑侖（CYP3A4的探針底物）的平均AUC和Cmax增加30％左右，而口服右美沙芬（CYP2D6的探針底物）之後尿液中右美沙芬與右啡烷的比值從33％增加至64％。同時給予培唑帕尼800mg每日1次和紫杉醇80mg/m²（CYP3A4和CYP2C8底物）每週一次，導致紫杉醇的AUC和C_max分別平均增加25％和31％。根據體外IC50和體內血漿C_max的數值，培唑帕尼代謝物GSK1268992和GSK1268997可能也參與了培唑帕尼對BCRP的淨抑制作用。此外，不能排除培唑帕尼在胃腸道中對BCRP和P-gp具有抑制作用。當培唑帕尼與其他口服BCRP和P-gp底物聯合給藥時需謹慎。在體外，培唑帕尼抑制人有機陰離子轉運多肽（OATP1B1）。不排除培唑帕尼可能會影響OATP1B1底物（如他汀類藥物，見下文“培唑帕尼與辛伐他汀合併用藥的影響”）的藥代動力學。在體外，培唑帕尼是尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉移酶1A1（UGT1A1）的抑制劑。伊立替康的活性代謝物SN-38是OATP1B1和UGT1A1的底物。培唑帕尼（400mg，每日一次）與西妥昔單抗（250mg/m²）和伊立替康（150mg/m²）同時給藥可使SN-38的全身暴露量增加約20%。與攜帶野生型等位基因的受試者相比，培唑帕尼對UGT1A1*28多型性受試者的SN-38的處置影響較大。但UGT1A1基因型並非總能預測培唑帕尼對SN-38處置的影響。培唑帕尼與UGT1A1底物同時給藥時需謹慎。 3、培唑帕尼和辛伐他汀合併用藥的影響培唑帕尼和辛伐他汀合併用藥會增加ALT升高的發生率。對培唑帕尼臨床研究的彙總資料進行meta分析，結果表明在不使用他汀類藥物的患者中，有126/895（14%）人報告了ALT>3倍ULN，而合併使用辛伐他汀的患者中有11/41（27%）人（P=0.038）報告了該事件。如果接受辛伐他汀合併用藥的患者出現了ALT升高，應按照培唑帕尼劑量指南進行控制，並終止辛伐他汀治療（見【注意事項】）。此外，因資料不足，無法評估其他他汀類藥物和培唑帕尼合併用藥對ALT水平的影響，因此當其他他汀類藥物和培唑帕尼合併用藥時需謹慎。不排除培唑帕尼會影響其他他汀類藥物（如阿託伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀）的藥代動力學。 4、食物對培唑帕尼的影響

藥物過量

已在臨床研究中評估了最高達2000mg的培唑帕尼給藥劑量。在2000mg/日和1000mg/日劑量下，3名患者中分別有1名患者出現了3級疲勞（劑量限制毒性）和3級高血壓。尚無針對培唑帕尼過量的特異性解毒劑，藥物過量的治療應包括一般支援性措施。由於培唑帕尼並非主要透過腎臟排洩，且其與血漿蛋白高度結合，故考慮血液透析不會增加本品的消除。

藥理作用

培唑帕尼是血管內皮生長因子受體（VEGFR）1、2和3，血小板衍生生長因子（受體）α和β，成纖維細胞生長因子受體（FGFR）-1和-3，細胞因子受體（Kit）、白細胞介素-2受體誘導的T細胞激酶（Itk）、白細胞特異性蛋白酪氨酸激酶（LcK）以及跨膜糖蛋白受體酪氨酸激酶（c-Fms）的多靶點酪氨酸激酶抑制劑。體外研究中，培唑帕尼抑制配體誘導的VEGFR-2、Kit和PDGFR受體的自體磷酸化。體內研究中，培唑帕尼抑制小鼠肺部血管內皮生長因子誘導的VEGFR-2磷酸化，抑制小鼠模型中的血管新生和一些人類腫瘤異種移植的生長。

毒理作用

1、重複給藥毒性試驗：培唑帕尼在小鼠、大鼠、家兔和猴進行了臨床前安全性評估。在齧齒類動物的重複給藥研究中，對各種組織（骨、牙齒、甲床、生殖器官、血液系統、腎臟和胰腺）的影響可能與抑制VEGFR和/或破壞VEGF訊號傳導通路的藥理學作用相關，大部分反應出現在低於臨床上觀察到的血漿暴露水平。其他觀察到的反應包括體重下降、腹瀉和/或病態反應，這些反應可能繼發於區域性粘膜的藥物高暴露量（猴）或藥理學效應（鼠類）引起的區域性胃腸道反應。在人類暴露量（基於AUC）2.5倍的劑量下，在雌性小鼠中可觀察到增生性肝臟病變（嗜酸性粒細胞灶和腺瘤）。 2、幼齡動物毒性：在幼齡動物毒性研究中，自產後第9天至產後第14天，對提前離乳大鼠給藥（劑量約為成年人臨床暴露量AUC的0.1倍）時，培唑帕尼可導致死亡率升高，腎、肺、肝和心異常生長/成熟。自產後第21天至產後第62天，對離乳大鼠給藥後獲得的毒理學研究結果與在相似暴露量下成年大鼠中觀察到的骨、氣管、牙齒、腎上腺、胰腺、胃、十二指腸、淋巴結、雄性乳腺和生殖器官方面的變化相似。在大鼠中，產後第21天斷奶，相當於人類2歲的兒童。與成人相比，兒童患者出現骨和牙齒反應的風險增加，因為這些變化（包括肢體縮短）發生在成年人臨床暴露量（≥10mg/kg/日劑量）的0.1至0.2倍，基於AUC計算。 3、遺傳毒性：在Ames試驗、人體外周血淋巴細胞染色體畸變試驗和大鼠體內微核試驗中，培唑帕尼未引起遺傳性損害。培唑帕尼原料藥中存在一個生產過程中人工合成的低劑量中間體，該中間體在Ames試驗中無致突變性，但在小鼠淋巴瘤試驗和體內小鼠微核試驗中顯示有遺傳毒性。 4、生殖毒性：培唑帕尼對雄性大鼠的交配或生育力未見影響。但連續給藥15周後，在≥3mg/kg/日劑量下觀察到精子生成率和睪丸精子濃度降低，在≥30mg/kg/日劑量下出現了附睪精子濃度降低，在≥100mg/kg/日劑量下出現了精子活力降低。在培唑帕尼≥30mg/kg/日劑量下（約為人體臨床暴露量的0.35倍）連續給藥15周和26周後，雄性大鼠出現了睪丸和附睪重量下降；在此劑量下的雄性大鼠6個月毒性研究中也觀察到了睪丸萎縮和退化，同時出現無精、精子減少和附睪篩狀改變。培唑帕尼在雌性大鼠中給藥劑量≥30mg/kg/日（約為人體臨床暴露量的0.4倍，基於AUC計算）時，出現生育力下降（包括著床前流產增加、早期胚胎吸收）。在300mg/kg/日（約為基於AUC的人體臨床暴露量的0.8倍）時出現了胚胎全吸收。在接受≥10mg/kg/日（約為人體臨床暴露量的0.3倍）給藥的雌性中觀察到了著床後流產、胚胎死亡、胎仔體重下降。在小鼠≥100mg/kg/日連續13周的給藥中觀察到了黃體減少和囊腫增加，在大鼠≥300mg/kg/日連續26周的給藥中觀察到了卵巢萎縮（分別約為人體臨床暴露量的1.3倍和0.85倍）。對猴500mg/kg/日（約為人體臨床暴露量的0.4倍）最長達34周的給藥中也觀察到了黃體減少。

藥代動力學

1、吸收：實體瘤患者口服800mg單劑量培唑帕尼後，中位達峰（血藥濃度峰值C_max約為19±13µg/ml）時間為3.5小時（範圍為1.0-11.9小時），AUC_0-∞約為650±500µgh/ml。每日1次的給藥方法可使AUC_0-T增加1.23倍至4倍。培唑帕尼劑量高於800mg時，AUC或C_max未出現持續性升高。當與食物同服時，培唑帕尼的全身暴露量增加。培唑帕尼與高脂或低脂飲食同服時，其AUC和C_max升高約2倍。因此，培唑帕尼應在飯前至少1小時或飯後至少2小時給藥（見【用法用量】）。與整片給藥相比，將培唑帕尼片400mg碾碎給藥時，其AUC_（0-72）增加46％，C_max增加約2倍，而t_max減少約2小時。這些結果表明，服用碾碎的培唑帕尼片時，其生物利用度和口服吸收率相對高於整片吞服（見【用法用量】）。 2、分佈：帕唑帕尼在體內與人血漿蛋白的結合大於99%在範圍10至100g/mL的劑量範圍內，無濃度依賴性。體外研究表明，培唑帕尼是P-gp和BCRP的底物。 3、生物轉化：體外研究結果證明，培唑帕尼的代謝主要是由CYP3A4介導的，小部分由CYP1A2和CYP2C8介導。培唑帕尼的四種主要代謝產物只佔血漿暴露量的6％。其中一種代謝產物抑制VEGF誘導的人臍靜脈內皮細胞的增殖，與培唑帕尼原型藥物的效價相似，比其他代謝產物的活性高10-20倍。因此，培唑帕尼的活性主要依賴於培唑帕尼原型藥物的暴露量。 4、消除：培唑帕尼消除緩慢，給予推薦劑量800mg後的平均半衰期為30.9小時。主要經糞便消除，經腎臟排洩的比例不到給藥劑量的4％。 5、特殊人群：（1）腎損害：研究結果表明，只有不到4%的口服培唑帕尼劑量以培唑帕尼及其代謝產物的形式經尿液排出體外。群體藥代動力學模型的計算結果（來自基線CLCR值在30.8ml/分-150ml/分範圍內的受試者的資料）表明，腎損害不會對培唑帕尼的藥代動力學產生臨床相關影響。肌酐清除率>30ml/分的患者，無需調整劑量。對於肌酐清除率低於30ml/分的患者，建議慎用，因為目前尚無培唑帕尼用於這一人群的經驗（見【用法用量】）。（2）肝損害：輕度：800mg每日一次給藥後，輕度肝損害患者（定義為膽紅素正常且存在不同程度的ALT升高，或無論ALT的值為多少，膽紅素升高不超過1.5倍ULN）的中位穩態培唑帕尼C_max和AUC_（0-24）與非肝功能損害患者中的中位值相似。800mg培唑帕尼每日一次是針對血清肝功能檢測測試為輕度異常的患者的推薦劑量（見【用法用量】）。中度：中度肝損害患者（定義為膽紅素升高>1.5倍至3倍ULN，無論ALT的值為多少）的培唑帕尼最大耐受劑量（MTD）為200mg每日一次。培唑帕尼200mg每日一次給藥後，中度肝損害受試者的C_max和AUC_（0-24）中位穩態值分別約為800mg每日一次給藥後肝功能正常受試者中相應中位值的44%和39%（見表7）。基於安全性和耐受性資料，中度肝損害受試者的培唑帕尼劑量應減少至200mg每日一次（見【用法用量】）。重度：培唑帕尼200mg每日一次給藥後，重度肝損害受試者中的C_max和AUC_（0-24）中位穩態值分別約為800mg每日一次給藥後肝功能正常受試者中相應中位值的18%和15%。鑑於本品在重度肝損害患者（總膽紅素>3倍ULN，無論ALT的水平如何）中的暴露量減少，且此類患者的肝儲備功能有限，因此，不建議該人群使用培唑帕尼（見【用法用量】）。

貯藏方法

30℃以下儲存。

有效期

24個月