注射用鹽酸伊達比星 - 西藥

注射用盐酸伊达比星，西药名。用于成人急性非淋巴细胞性白血病（ANLL）的一线治疗，以及复发和难治患者的诱导缓解治疗，也可作为二线治疗药物用于成人和儿童的急性淋巴细胞性白血病（ALL）。

成分

本品的主要成分為鹽酸伊達比星。

性狀

本品為橙紅色的疏鬆凍幹塊狀物。

適應症

本品適用於成人急性非淋巴細胞性白血病（ANLL）的一線治療，以及復發和難治患者的誘導緩解治療。作為二線治療藥物用於成人和兒童的急性淋巴細胞性白血病（ALL）。

規格

（1）5mg；（2）10mg。

用法用量

1、急性非淋巴細胞性白血病（ANLL）：在成人急性非淋巴細胞性白血病，與阿糖胞苷聯合用藥時的推薦劑量為按體表面積計算每天靜脈注入12mg/m²，連續使用三天。另一種單獨和聯合用藥的用法，推薦劑量為按體表面積計算每天靜脈注射8mg/m²，連續使用五天。 2、急性淋巴細胞性白血病（ALL）：作為單獨用藥，成人急性淋巴細胞性白血病的推薦劑量為按體表面積計算每天靜脈注入12mg/m²，連續使用三天；兒童10mg/m²，連續使用三天。然而，所有的給藥方案均應考慮到病人的血象，以及在聯合用藥期間其他細胞毒藥物的使用劑量而調整給藥劑量。通常，按體表面積計算劑量。 3、本品僅用於靜脈注射：建議在檢查針頭確實在靜脈內後，溶解後的注射用鹽酸伊達比星經過滴注生理鹽水的通暢的輸注管與生理鹽水一起在5-10分鐘內注入靜脈內。這樣可減少血栓形成的危險和藥物外溢後引起的嚴重的蜂窩組織炎及壞死。小靜脈注射或在同一靜脈內反覆注射可能造成靜脈硬化。 4、使用介紹：瓶內藥物處於負壓狀態下，從而在溶液配製時可減少氣霧形成。當針頭插入後應特別小心。在配製藥液時必須避免吸入任何氣霧。將注射用粉針溶於注射用水以製備注射劑，5ml溶劑溶解5mg樣品，10ml溶劑溶解10mg樣品。

不良反應

1、按照不良反應的發生頻率分類如下：極常見（≥1/10）；常見（≥1/100到<1/10）；偶見（≥1/1000到<1/100）；罕見（≥1/10000到<1/1000）；極罕見（<1/10000）未知（現有資料無法估算）。（1）感染和侵染： ①極常見：感染。 ②偶見：膿毒血癥/敗血症。（2）良性、惡性腫瘤（包括囊腫和息肉）：偶見：繼發性白血病（急性髓細胞性白血病和骨髓增生異常綜合徵）。（3）血液和淋巴系統異常： ①極常見：貧血、白細胞減少、中性粒細胞減少、血小板減少。 ②未知：全血細胞減少症。（4）免疫系統異常：極罕見：速發過敏反應。（5）內分泌異常： ①極常見：厭食。 ②偶見：脫水（6）代謝和營養異常： ①偶見：高尿酸血癥。 ②未知：腫瘤溶解綜合徵。（7）神經系統異常：罕見：腦出血。（8）心臟功能異常： ①常見：充血性心力衰竭、竇性心動過速、快速性心律失常、無症狀的左室射血分數降低、心動過緩、心肌病（參見【注意事項】的相關體徵和症狀）。 ②偶見：心電圖異常（如：非特異性ST段改變）、心肌梗塞。 ③極罕見：心包炎、心肌炎、房室傳導阻滯、束支傳導阻滯。（9）血管異常： ①常見：出血、區域性靜脈炎、血栓性靜脈炎。 ②偶見：休克。 ③極罕見：血栓栓塞、潮紅。（10）胃腸道異常： ①極常見：噁心、嘔吐、粘膜炎/口腔炎、腹瀉、腹痛或燒灼感。 ②常見：消化道出血、腹痛。 ③偶見：食道炎、結腸炎（包括嚴重小腸結腸炎/中性粒細胞減少性小腸結腸炎伴穿孔）。 ④極罕見：胃粘膜糜爛或潰瘍。（11）肝膽異常：常見：肝酶及膽紅素升高。（12）面板及皮下組織異常： ①極常見：脫髮、 ②常見：皮疹、瘙癢、放射性皮炎（放射線回憶反應）。 ③偶見：面板和指甲色素沉著、蕁麻疹、蜂窩組織炎（可能嚴重）、組織壞死。 ④極罕見：肢端紅斑。 ⑤未知：區域性反應。（13）腎臟和泌尿系統異常：極常見：給藥後尿液紅染，持續1-2天。（14）全身和給藥部位異常： ①極常見：發熱、頭痛、寒戰。 ②常見：出血。 ③偶見：脫水。 2、部分不良反應的說明（1）造血系統異常：明顯的骨髓抑制是最嚴重的不良反應，但這對清除白血病細胞是必要的（參見【注意事項】）。（2）心臟毒性：危及生命的CHF（充血性心力衰竭）是蒽環類藥物引起的最嚴重的心肌病，表現為累積性的劑量限制性毒性。（3）胃腸道：口腔炎，嚴重時粘膜潰瘍，嚴重嘔吐和腹瀉引起的脫水，結腸穿孔風險等。（4）給藥部位：靜脈炎/血栓性靜脈炎，預防措施參見【用法用量】，靜脈旁的意外滲入可能會導致疼痛，嚴重的蜂窩組織炎和組織壞死。（5）其他不良反應：高尿酸血癥。透過水化、鹼化尿液、預防性口服別嘌呤醇來預防高尿酸血癥，可降低腫瘤溶解綜合徵導致的併發症風險。（6）兒童患者成人和兒童中的不良反應類似，除了兒童對蒽環類藥物誘發的心臟毒性更加易感（參見[注意事項]）。

禁忌

1、對伊達比星或其輔料、其他蒽環類或蒽二酮類藥物過敏。 2、嚴重肝功能損害。 3、嚴重腎功能損害。 4、嚴重心肌病。 5、近期發生過心肌梗塞。 6、嚴重心律失常。 7、持續的骨髓抑制。 8、曾以伊達比星和/或其他蒽環類和蒽二酮類藥物最大累積劑量治療。 9、治療期間應停止哺乳。

注意事項

1、一般：（1）伊達比星必須在有使用細胞毒藥物經驗的醫生指導下使用。（2）這可使疾病和/或其嚴重併發症（如出血，暴發性感染）得到及時有效的治療。伊達比星治療開始前，患者應已從之前的細胞毒藥物治療的急性毒性反應（如口腔炎、中性粒細胞減少、血小板減少、全身性感染）中恢復。 2、心功能：（1）使用蒽環類藥物有發生心臟毒性的風險，表現為早期（即急性）或晚期（即遲發）事件。（2）早期（即急性）事件伊達比星的早期心臟毒性主要包括竇性心動過速和/或心電圖（ECG）異常，如非特異性ST-T波改變；快速性心律失常，包括室性早博和室性心動過速、心動過緩、以及房室和束支傳導阻滯都有報道。這些不良事件通常對後續的遲發性心臟毒性的發生並無預示作用，很少有臨床意義，而且通常無需為此停止伊達比星的治療。（3）晚期（即遲發）事件遲發性心臟毒性通常在治療後期或在治療結束後2至3個月內發生，但也有報道在治療結束後數月到數年出現的遲發性事件。遲發性心肌病可表現為左心室射血分數（LVEF）降低和/或充血性心力衰竭（CHF）的症狀和體徵，如呼吸困難、肺水腫、墜積性水腫、心臟肥大、肝臟腫大、少尿、腹水、胸腔積液和奔馬律。也有亞急性症狀，如心包炎/心肌炎的報道。蒽環類藥物引起的最嚴重的心肌病為危及生命的充血性心力衰竭，表現為累積性的劑量限制性毒性。（4）尚未規定靜脈注射或口服伊達比星的累積劑量上限。但據報道，接受靜脈注射劑量累積達150-290mg/m²的患者中有5%發生與伊達比星相關的心肌病。現有的資料顯示，口服伊達比星總累積劑量可達400mg/m²，提示其導致心臟毒性的可能性較小。（5）在使用伊達比星治療前，需要進行心臟功能的評估，而且在整個治療期間需要監測心臟功能，以儘可能地減少發生嚴重心臟功能損害的風險。在治療期間定期監測左室射血分數（LVEF），一旦出現心臟功能損害的表現應立即停用伊達比星，可減小心臟毒性發生的風險。可以運用MUGA掃描（多門核素血管造影術）或者超聲心動圖（ECHO）對心臟功能進行反覆的量化評估（對LVEF的評估）。推薦在基線的時候進行心電圖、MUGA掃描或者ECHO檢查，這尤其適合於那些具有高危風險因素的患者。應反覆進行MUGA掃描或ECHO檢查以評估左室射血分數，尤其是在使用高累積劑量蒽環類藥物時。整個隨訪期間用於評估的技術要保持一致。（6）發生心臟毒性的危險因素包括活動性或非活動性的心血管疾病、目前或既往接受過縱膈/心臟周圍區域的放射治療，之前用過其他蒽環類藥物或者蒽二酮藥物、同時使用其他抑制心肌收縮功能的藥物或者具有心臟毒性的藥物（例如曲妥珠單抗）。除非患者的心功能得到嚴密的監測，否則蒽環類藥物包括伊達比星不能與其他具有心臟毒性的藥物同時使用（參見【藥物相互作用】）。患者在停止使用其他具有心臟毒性的藥物（特別是具有長半衰期的藥物例如曲妥珠單抗）之後接受蒽環類藥物，也可能會增加發生心臟毒性的風險。已報告的曲妥珠單抗半衰期約為28-38天並且在血迴圈中可以持續至27周。因此，如果可能，醫師應該在停用曲妥珠單抗之後的27周內避免使用以蒽環類藥物為基礎的治療。但是，如果要在這段時間內使用蒽環類藥物，須密切監測心臟功能。對接受高累積劑量伊達比星及具有高危風險的患者應進行嚴格的心臟功能的監測。然而無論是否存在心臟毒性危險因素，在累積劑量較低時仍有可能發生心臟毒性。（7）嬰兒和兒童似乎對伊達比星誘發的心臟毒性更加易感，必須長期進行定期的心臟功能評估。（8）伊達比星和其他蒽環類或蒽二酮類藥物的毒性作用可能具有累積性。 3、血液毒性（1）伊達比星是強烈的骨髓抑制劑。所有患者使用治療劑量的本品都會出現嚴重的骨髓抑制。（2）使用伊達比星前及每個週期中都應進行血液學檢查，包括白細胞（WBC）計數。劑量依賴性的、可逆的白細胞減少和/或粒細胞減少（中性粒細胞減少為主）是伊達比星主要的血液學毒性，並且是伊達比星最常見的急性劑量限制性毒性。白細胞減少或中性粒細胞減少通常很嚴重，血小板減少和貧血也有可能發生。中性粒細胞和血小板計數一般在用藥後的10至14天達到最低點，但大部分患者的細胞計數會在第3周內恢復至正常範圍。嚴重骨髓抑制的臨床表現包括髮熱、感染、膿毒血癥/敗血症、感染性休克、出血、組織缺氧、甚至死亡。若發生發熱性中性粒細胞減少，建議靜脈給予抗生素治療。 4、繼發性白血病：有報道在使用蒽環類藥物包括伊達比星的患者中出現了繼發性白血病，可伴或不伴白血病前期症狀。下列情況下出現繼發性白血病更為常見：當與作用機制為破壞DNA結構的抗癌藥物聯合使用時，或患者既往多次使用細胞毒藥物時，或者蒽環類藥物治療劑量加量時。此類白血病的潛伏期通常為1～3年。 5、胃腸道：（1）伊達比星會引起嘔吐反應。粘膜炎（主要是口腔炎，食管炎少見）通常會發生在給藥後的早期，如果情況嚴重，數天後可能會進展為粘膜潰瘍。絕大多數患者在給藥後的第三週得以恢復。（2）有時，對於患急性白血病或其他疾病或接受已知會引起胃腸道併發症藥物的患者口服伊達比星，偶爾會發生嚴重的胃腸道不良反應（如穿孔或出血）。對於有出血和/或穿孔高風險的活動性胃腸道疾病患者，醫生必須權衡口服伊達比星的益處與風險。 6、肝功能和/或腎功能：由於肝和/或腎功能損害會影響伊達比星的代謝，所以在臨床治療前及治療過程中應常規進行肝腎功能的實驗室檢查（使用血清膽紅素和血清肌酐作為指標）。在一些III期臨床試驗中規定如果血清膽紅素和/或肌酐水平超過2.0mg/100ml，則禁止使用伊達比星治療。如果膽紅素水平範圍在1.2到2.0mg/100ml，其他蒽環類藥物通常會減少50%的劑量。 7、注射部位的影響：小靜脈注射或者反覆注射同一靜脈可能造成靜脈硬化，按照推薦的給藥流程操作可以儘可能的減少注射部位靜脈炎/血栓性靜脈炎的發生。 8、藥物外滲：伊達比星靜脈注射時發生外滲會導致區域性疼痛、嚴重組織損傷（發皰、嚴重的蜂窩組織炎）和壞死。注射時一旦發生藥液外滲的症狀和體徵，應立即停止注射。在外滲的情況下，右丙亞胺可用於防止或減少組織損傷。 9、腫瘤溶解綜合徵：使用伊達比星可能會導致高尿酸血癥，其原因是伴隨藥物誘導的腫瘤細胞的迅速崩解而產生過度的嘌呤分解代謝（腫瘤溶解綜合徵）。因此在初始治療開始後需要監測血尿酸、鉀、磷酸鈣、肌酐等情況。水化、鹼化尿液、預防性使用別嘌呤醇防止高尿酸血癥的出現，從而儘可能的減少腫瘤溶解綜合症的發生。 10、免疫抑制效應/感染易感性增加：對於接受化療藥物包括伊達比星而導致免疫妥協的患者接種活疫苗或者減毒活疫苗可能會產生嚴重甚至致命的感染。正在接受伊達比星治療的患者應當避免接種活疫苗。可以接種死疫苗或者滅活疫苗，但是對這些疫苗的免疫應答可能會降低。 11、生殖系統：建議接受伊達比星治療的男性患者在治療期間採取有效的避孕措施；如適當和可能，可諮詢相關機構儲存精子，因為治療可能會導致不可逆的生育功能損傷（參見【孕婦及哺乳期婦女用藥】）。 12、其他：已有報道和其他細胞毒藥物一樣，使用伊達比星的患者有發生血栓性靜脈炎、血栓栓塞，包括肺栓塞的情況。本品給藥後1到2天內可使尿液呈紅色，應告知患者這一點。 13、關於某些成分的重要資訊：本品含有乳糖。具有罕見遺傳問題的患者，如半乳糖不耐受、缺少Lapp乳糖酶或葡萄糖-半乳糖吸收不良，不應使用此藥。 14、對駕駛和使用機器能力的影響：未系統研究過伊達比星對駕車和操作機器能力的影響。 15、丟棄和其他處理藥品的特殊注意事項：我們推薦以下的安全措施用於所有細胞毒製劑：（1）操作人員必須受過藥物配製及操作的良好技術訓練。（2）懷孕的工作人員應避免接觸本品。（3）操作者應穿戴防護服裝，包括護目鏡，工作袍及一次性手套和麵罩。（4）藥物配製應在指定區域進行（在垂直層流系統下更佳），工作臺表面應鋪塑膠塗層的吸水紙。（5）所有用於藥物配製、注射或清洗的材料包括手套等，用後應置於標有“高度危險”廢棄袋內高溫焚燒。（6）如不慎與面板或眼睛接觸，應立即用大量清水和肥皂，或含重碳酸鈉的溶液沖洗，並向醫生諮詢。（7）藥液滲出或漏出，應用1%次氯酸鈉溶液處理，然後用水沖洗。（8）所有的清洗材料均應按上法處理。 16、配伍禁忌：注射用鹽酸伊達比星不可與肝素混合，因會產生沉澱。本品亦不得與其他藥物混合。本品應避免與鹼性溶液長期接觸，以免引起藥品降解。 17、孕婦及哺乳期婦女用藥：生育力損害伊達比星可引起人類精子染色體的損傷。因此接受伊達比星治療的男性在治療後3個月內應採取有效的避孕措施（參見【注意事項】）。妊娠體外和體內的研究已經證實伊達比星具有潛在的胚胎毒性。但是沒有對孕婦進行過充分的、嚴格對照的研究。育齡婦女應被告知採取避孕措施。只有當權衡潛在益處大於對胎兒的潛在風險時，才能在懷孕期間採用伊達比星治療。且須將藥物對胎兒的潛在危害告知患者。如適當和可能，應建議在完成治療後有生育意願的患者首先進行遺傳諮詢。哺乳尚不清楚伊達比星及其代謝物是否經乳汁分泌。建議用本品化療的母親避免哺乳。 18、兒童用藥：參見【用法用量】的詳細描述。 19、老年用藥：參見【用法用量】的詳細描述。 20、藥物過量：過大劑量的注射用鹽酸伊達比星可能在24小時內引起急性心肌毒性，一至二週內產生嚴重的骨髓抑制。在此期間應加強支援療法和應用輸血，無菌隔離護理等措施。也有報道蒽環類藥物過量後引起的心力衰竭可於數月後出現。病人應密切觀察，一旦出現心力衰竭的症狀和體徵時應予以相應治療。

藥物相互作用

1、伊達比星是強烈的骨髓抑制劑，如與其他具有相似作用機制的藥物組成聯合化療方案可導致骨髓抑制作用相加。與其他有潛在心臟毒性藥物聯合化療時，或者是同時應用其他作用於心臟的藥物（如鈣離子通道拮抗劑）時，需要在整個治療期間嚴密監測心臟功能。 2、合併用藥所引起的肝腎功能的變化可能會影響伊達比星的代謝、藥代動力學、療效和/或毒性反應。 3、伊達比星治療同時或之前的2-3周內進行放療可導致累加的骨髓抑制。 4、不建議合併使用：（1）減毒活疫苗（除禁忌使用的黃熱病疫苗之外）：存在可能致命的全身性疾病風險。在免疫功能因基礎疾病而受抑制的患者中，該風險加大。（2）存在這種情況時使用滅活疫苗（如脊髓灰質炎）。（3）與口服抗凝劑和抗癌化療藥物合併使用時，建議增加INR（國際標準化比值）的監測頻率，因為無法排除發生相互作用的風險。（4）環孢黴素A：在急性白血病患者中，與化療增敏劑環孢黴素A的單藥合併使用可顯著提高伊達比星的AUC（1.78倍）以及伊達比星醇的AUC（2.46倍）。這一現象的臨床意義尚未明確。（5）某些患者可能需要調整劑量。

藥理作用

1、伊達比星是一種DNA嵌入劑，作用於拓撲異構酶II，抑制核酸合成。蒽環結構4位的改變使該化合物具有高親脂性，與阿黴素和柔紅黴素相比提高了細胞對藥物的攝入。與柔紅黴素相比，伊達比星具有更高的活性，靜脈或經口給藥對鼠白血病和淋巴瘤均有效。 2、體外試驗表明，與阿黴素和柔紅黴素相比，人和鼠的蒽環類耐藥細胞對伊達比星顯示出較低程度的交叉耐藥性。動物心臟毒性試驗提示伊達比星比阿黴素和柔紅黴素具有更高的治療指數。其主要代謝產物伊達比星醇在體內和體外試驗中均顯示出抗腫瘤活性。在大鼠中，在相同劑量下伊達比星醇的心臟毒性低於伊達比星。

毒理作用

1、遺傳毒性和致癌性：伊達比星未進行長期致癌性試驗。伊達比星和相關化合物在試驗中（包括細菌系統、培養的哺乳動物細胞系統和雌性大鼠）已顯示出具有致突變性和致癌性。 2、生殖毒性：雄性犬每週3次給予伊達比星1.8mg/m²/天（按mg/m²折算大約為每週人用劑量的1/7）或人用劑量的3倍，共給藥13周，觀察到睪丸萎縮、精子發生和精子成熟的抑制，表現為少或無成熟精子，這些作用在恢復期8周後不容易恢復。伊達比星在大鼠劑量為1.2mg/m²/天或人用劑量的1/10時具有胚胎毒性和致畸性，此時未出現母體毒性。伊達比星在兔劑量為2.4mg/m²/天或人用劑量的2/10時具有胚胎毒性，但無致畸性，此時具有母體毒性。文獻報道伊達比星於妊娠中期給藥透過母體暴露具有胚胎致死性。

藥代動力學

1、肝腎功能正常的患者靜脈給藥後伊達比星從體迴圈中清除，其終末血漿半衰期在11-25小時之間。大部分藥物經代謝生成活性代謝產物伊達比星醇，而該代謝產物的清除更慢，血漿半衰期在41-69小時之間。絕大部分藥物是以伊達比星醇的形式經膽汁和尿液排出體外。 2、在白血病人體內進行的細胞內藥物濃度（有核血細胞和骨髓細胞）的研究表明，注射本品幾分鐘後，伊達比星即達到細胞濃度峰值。伊達比星和伊達比星醇在有核血細胞和骨髓細胞中的濃度比在血漿中的濃度高一百倍以上。伊達比星和伊達比星醇在血漿和細胞中的消除速率相當，其終末半衰期約15小時。伊達比星醇的終末半衰期大約是72小時。（1）兒童患者7例兒童患者接受靜脈注射伊達比星（劑量範圍從15到40mg/m²），治療3天后的藥代動力學測量顯示伊達比星的平均半衰期為8.5小時（範圍：3.6-26.4小時）。活性代謝物伊達比星醇，在3天治療累積，表現出平均半衰期為43.7小時（範圍：27.8-131小時）。在另一項研究中，15例兒童患者口服伊達比星（劑量範圍從30到50mg/m²），治療3天后的藥代動力學測量，伊達比星的最大血漿濃度為10.6ng/mL（在40mg/m²劑量下，範圍2.7-16.7ng/mL）。伊達比星的平均終末半衰期為9.2小時（範圍：6.4-25.5小時）。3天的治療期間出現伊達比星醇的顯著累積。（2）兒科患者中，靜脈注射觀察到的伊達比星終末半衰期值與口服觀察到的相似。口服伊達比星的Cmax在兒童與成人中相似，所以二者的吸收動力學似乎並無差異。在口服和靜脈注射伊達比星後，兒童和成人中消除半衰期值不同。已報告伊達比星在成人中的總清除率值高於報道兒童患者，30-107.9L/h/m2比18-33L/h/m²。雖然伊達比星在成人和兒童體中大量分佈，這表明大部分的藥物附於組織，但兒童與成人相比，較小的表觀分佈容積不能完全解釋較短的消除半衰期和較低的總清除率。

貯藏方法

25℃以下，密封儲存。配製的藥液於2-8℃可至少儲存48小時，室溫可儲存24小時。但根據藥物良好操作規範，建議溶液在2-8℃時,儲存一般不應超過24小時。多餘量棄去。

有效期

36個月