二甲雙胍緩釋片 - 西藥
二甲双胍缓释片,即盐酸二甲双胍缓释片,西药名。为降糖药。用于单纯饮食和运动治疗不能获良好控制的2型糖尿病患者。本品可单独用药,也可与磺酰脲类或胰岛素合用。
成分
本品主要成分為鹽酸二甲雙胍。
性狀
鹽酸二甲雙胍緩釋片:本品為白色至類白色片或薄膜衣片,除去包衣後顯白色至類白色。 鹽酸二甲雙胍緩釋片(Ⅱ):本品為薄膜衣片,除去包衣後顯白色。 鹽酸二甲雙胍緩釋片(Ⅲ):本品為白色包衣片,除去包衣後顯白色。
適應症
本品用於單用飲食和運動治療不能獲良好控制的2型糖尿病患者。本品可單獨用藥,也可與磺醯脲類或胰島素合用。
規格
鹽酸二甲雙胍緩釋片:0.5g。 鹽酸二甲雙胍緩釋片(Ⅱ):0.5g。 鹽酸二甲雙胍緩釋片(Ⅲ):(1)0.5g;(2)1.0g。
用法用量
鹽酸二甲雙胍緩釋片、鹽酸二甲雙胍緩釋片(Ⅱ): 1、口服,進食時或餐後服,開始用量通常為每日1次,一次500mg,晚餐時服用。 2、根據血糖和尿糖調整用量,每日最大劑量不超過2000mg。 3、如果每日1次,每次2000mg不能達到滿意的療效,可改為每日2次,每次(1000mg)。 4、本品應整片吞服,禁止嚼碎。 鹽酸二甲雙胍緩釋片(Ⅲ): 1、必須整片吞服,不得碾碎或咀嚼後服用。 (1)2型糖尿病使用本品治療高血糖時沒有固定的劑量。在不超過最大推薦日劑量2500mg的情況下,根據療效和耐受個體化調整劑量。 (2)本品通常隨晚餐單次服藥。為了減少胃腸道併發症的發生,也為了使用最小劑量的藥物使患者的血糖足以控制,應從小劑量開始服用,逐漸增加劑量。 (3)治療開始和調整劑量期間(見推薦的服藥計劃),測定空腹血糖可用於確定本品治療反應,以及確定患者最小的有效劑量。此後,應每隔三月測定糖化血紅蛋白。無論是單獨使用,還是與磺脲類藥物或胰島素聯合使用,治療的目標都是使用最低的有效劑量使空腹血糖和糖化血紅蛋白水平降至正常或接近正常水平。 2、推薦的服藥計劃:腎功能正常(eGFR≥90mL/min/1.73m2)的成人:通常本品的起始劑量為500mg每日一次,隨晚飯時用一杯水送服,根據臨床需要也可以1000mg每日一次。每週劑量增加500mg,至最大劑量2500mg,每日一次,隨晚餐服用。一項使用鹽酸二甲雙胍片治療的患者轉變為鹽酸二甲雙胍緩釋片試驗結果提示,接受鹽酸二甲雙胍片治療的患者可以安全的以相同劑量轉換為鹽酸二甲雙胍緩釋片每日一次的治療,最高至2500mg每日一次。轉變後要嚴密監測血糖,並相應調整劑量。 3、從其他降糖治療轉變治療:除了氯磺丙脲,患者從其他的口服降糖藥轉為本品治療時通常是不需要轉換期,服用氯磺丙脲的患者在換用本品的最初2周要密切注意,因為氯磺丙脲在體內滯留時間長,易導致藥物作用過量,發生低血糖。 4、與磺脲類藥物聯合使用:如果服用最大推薦劑量的本品四周後仍無反應的患者,應當考慮在維持最大劑量治療的同時逐漸加用磺脲類口服降糖藥物,除非患者已存在對磺脲類藥物失效。目前僅有二甲雙胍與格列苯脲(優降糖)之間相互作用的臨床和藥代動力學的資料。聯合服用本品與磺脲類藥物,透過調整兩種藥物的劑量可以達到滿意的血糖控制。聯合本品治療,磺脲類藥物發生低血糖的危險性持續存在,甚至有所增加,應當進行恰當的預防。(見所選擇的磺脲類藥物的包裝說明)。如果患者聯合最大劑量的本品與最大劑量的口服磺脲類藥物治療1至3個月仍不能滿意控制血糖,要考慮改變治療方法,包括聯合本品和胰島素治療或胰島素單獨治療。 5、與胰島素在成人中聯合使用:開始加用本品時可以維持胰島素的劑量。胰島素治療的患者本品的起始劑量應為500mg每日一次。如果患者的反應不夠時,1周後增加500mg,此後可以每週增加500mg直到達到滿意的血糖控制。推薦的每日最大劑量是2500mg。當聯合使用本品與胰島素的患者的空腹血糖降至120mg/dL以下時,建議減低胰島素劑量的10%-25%。應當根據血糖降低的反應繼續進行個體化的調整或遵醫囑。 6、腎功能損傷患者使用推薦:在給予本品前,應評估患者的腎功能,隨後應定期評估。eGFR≥60mL/min/1.73m2無需調整劑量,eGFR45~59mL/min/l.73m2減量,本品不適於腎小球濾過率低於45mL/min/l.73m2的患者。 7、碘化造影成像患者的暫時停藥:eGFR在45-60mL/min/l.73m2之間的患者應在進行碘化造影成像時或之前應停止服用本品,有肝損傷病史、酗酒或心臟衰竭病史的患者給予動脈灌注碘造影前應停止服用本品。造影結束48小時後重新評估eGFR,腎功能恢復後可以重新開始用藥。
臨床應用及指南
1、吳謹、朱力生、餘立、汪勝峰、胡世兵、陳俊透過進行甘精胰島素聯合二甲雙胍緩釋片治療2型糖尿病療效觀察研究,得出結論2型糖尿病患者在使用甘精胰島素的基礎上,聯合二甲雙胍不但能控制血糖,還能降低出血傾向,依從性好,值得臨床推廣應用。(臨床合理用藥雜誌,2019,12(04):72-73.) 2、郝開花透過進行鹽酸二甲雙胍緩釋片聯合瑞格列奈治療肥胖型2型糖尿病的臨床研究,得出結論鹽酸二甲雙胍緩釋片聯合瑞格列奈可顯著降低肥胖型2型糖尿病患者的血糖水平及體重指數,值得臨床推廣應用。(世界最新醫學資訊文摘,2018,18(A0):141+208.) 3、單海洲透過進行鹽酸二甲雙胍緩釋片治療老年2型糖尿病的臨床效果觀察研究,得出結論應用二甲雙胍緩釋片治療老年2型糖尿病,不僅能夠有效控制血糖,而且安全性較高,可以在臨床推廣。(海峽藥學,2018,30(05):124-126.)
不良反應
鹽酸二甲雙胍緩釋片: 1、偶見噁心、嘔吐、腹瀉、腹痛、口中有金屬味等。 2、偶有乏力、疲倦、體重減輕、頭暈、皮疹等現象。 3、乳酸性酸中毒雖然發生率很低,但應予注意。臨床表現為嘔吐、腹痛、過度換氣、意識障礙,血液中乳酸濃度增加而不能用尿毒症、酮症酸中毒或水楊酸中毒解釋。 4、可減少維生素B12的腸道吸收,使血紅蛋白減少,產生巨幼紅細胞性貧血,也可能引起吸收不良。 鹽酸二甲雙胍緩釋片(Ⅱ): 部分病人口服本品後偶有引起胃腸道不適,如噁心、嘔吐、腹瀉、腹痛、便秘、腹脹、消化不良、胃灼熱,以及頭暈、頭痛、流感樣症狀、味覺異常、肌肉疼痛、低血壓、心悸、潮紅、寒戰、胸部不適、皮疹、乏力、疲倦等。 鹽酸二甲雙胍緩釋片(Ⅲ): 1、據國外文獻報道:初始治療時,最常見的不良反應有噁心、嘔吐、腹瀉、腹痛和食慾不振,大多數患者通常可以自行緩解。 2、以下不良反應可能在服用鹽酸二甲雙胍緩釋片時出現。不良反應發生頻率定義如下:十分常見(≥10%);常見(1%-10%,含1%),偶見(0.1%-1%,含0.1%),罕見(0.01%-0.1%,含0.01%,十分罕見(<0.01%)。每個頻率組中,不良反應是按照嚴重程度遞減的順序排列的。 (1)代謝和營養障礙:十分罕見:乳酸酸中毒(見【注意事項】)、長期服用二甲雙胍可能減少維生素B12的吸收。若患者出現巨幼紅細胞貧血時應考慮該原因。 (2)神經系統異常:常見:味覺障礙。 (3)胃腸道異常:十分常見:胃腸道異常例如噁心、嘔吐、腹瀉、腹痛和食慾不振。這些不良反應大多發生在開始治療時,大多數患者通常可以自行緩解。緩慢增加劑量可提高胃腸道耐受性。 (4)肝膽功能異常:十分罕見:有肝功能檢查異常或肝炎的個別病例在停止服用二甲雙胍後恢復正常的報告。 (5)面板和皮下組織異常:十分罕見:面板反應,例如紅斑、瘙癢、蕁麻疹。 3、其他可能出現的不良反應包括:胃脹,乏力,消化不良,腹部不適及頭痛,大便異常,便秘,腹脹,低血糖,肌痛,頭昏,頭暈,指甲異常,皮疹,出汗增加,胸部不適,寒戰,流感症狀,潮熱,心悸,體重減輕、意外損傷、感染、鼻炎等。 4、上市後使用二甲雙胍治療出現的不良反應報告有膽汁淤積、肝細胞和混合性肝細胞損傷。
禁忌
鹽酸二甲雙胍緩釋片、鹽酸二甲雙胍緩釋片(Ⅱ): 2型糖尿伴有酮症酸中毒、肝腎功能不全、心力衰竭、急性心肌梗塞、嚴重感染和外傷、重大手術、臨床有低血壓和缺氧情況、既往有乳酸性酸中毒史者,以及對本品過敏者禁用。 鹽酸二甲雙胍緩釋片(Ⅲ): 1、嚴重的腎功能衰竭(eGFR<45mL/min/1.73m2)。 2、可能影響腎功能的急性病情,如:脫水、嚴重感染、休克。 3、可造成組織缺氧的疾病(尤其是急性疾病或慢性疾病的惡化),例如失代償性心力衰竭、呼吸衰竭、近期發作的心肌梗死和休克。 4、嚴重感染和外傷,外科大手術,臨床有低血壓和缺氧等。 5、已知對鹽酸二甲雙胍和本品中任何成分過敏。 6、任何急性代謝性酸中毒,包括乳酸酸中毒、糖尿病酮症酸中毒。 7、糖尿病昏迷前驅期。 8、肝功能不全、急性酒精中毒、酗酒;維生素B12、葉酸缺乏未糾正者。
注意事項
鹽酸二甲雙胍緩釋片、鹽酸二甲雙胍緩釋片(Ⅱ): 1、在使用鹽酸二甲雙胍的病人中,由於鹽酸二甲雙胍的累積有可能發生乳酸性酸中毒。這是一種罕見而嚴重的代謝性併發症,一旦發生,會導致生命危險,對服用本品的患者應進行腎功能監測和給藥以最低有效用量為標準,從而來顯著降低乳酸性酸中毒的發生風險。 2、本品禁止嚼碎口服,應整片吞服,並在進食時或餐後服。 3、應定期監測血糖、糖化血紅蛋白、尿糖、尿酮體情況。 4、本品與磺醯脲類藥物合用時,可引起低血糖,應監測患者血糖情況。 5、本品與胰島素合用會增強降血糖作用,故應調整劑量。 6、當患者需要進行放射性研究而使用靜脈注射碘化造影劑時,患者應暫時停止服用本品,因為這可能導致急性腎功能改變。 7、部分病人發現在臨床無症狀的情況下,維生素B12的水平低於正常值。這可能是由於二甲雙胍干擾了維生素B12的吸收,這可能導致貧血,雖然可能性很小,但仍建議監測血象,患者至少每年檢查一次血液引數。 8、本品與乙醇同服時會增強鹽酸二甲雙胍對乳酸代謝的影響,易導致乳酸性酸中毒發生,因此,服用本品時應儘量避免飲酒。 9、發生皮疹等過敏反應者應停止使用本品。 鹽酸二甲雙胍緩釋片(Ⅲ): 1、乳酸酸中毒: (1)上市後已經有二甲雙胍相關的乳酸酸中毒的報告,包含死亡病例。這些患者發病隱蔽並僅伴有非特異性症狀例如不適、肌痛、腹痛、呼吸窘迫、嗜睡,嚴重的可能發生低血壓和頑固性緩慢型心律失常。二甲雙胍相關乳酸酸中毒的特徵有血乳酸水平升高(>5mmol/L)、血酸鹼度降低(酮尿或酮血癥)、陰離子間隙酸中毒(無需酮尿或酮血癥)、乳酸/丙酮酸比值升高,血漿二甲雙胍的濃度通常>5µg/mL。二甲雙胍能降低肝臟對乳酸的攝入,從而增加血液中乳酸的含量,增加乳酸酸中毒的風險,尤其是高風險的患者。 (2)如果懷疑有與二甲雙胍相關的乳酸酸中毒,應立即開始住院的一般性支援治療,同時立即停止服用本品。服用本品並診斷或非常懷疑乳酸酸中毒的患者,推薦立即進行血液透析糾正酸中毒,排除蓄積的二甲雙胍(血液動力學狀況良好時鹽酸二甲雙胍可以170mL/min的清除率進行透析),經過這樣的治療通常症狀會迅速緩解和痊癒。 (3)應對患者及其家人進行乳酸酸中毒症狀的教育,如果症狀發生指導他們立即停止服用本品並就醫。 (4)對於每一個已知和可能存在的二甲雙胍相關乳酸酸中毒風險因素,推薦以下的方法降低風險和進行管理:腎功能損傷-上市後二甲雙胍相關的乳酸酸中毒病例主要發生在有明顯腎功能損傷的病人中。因為二甲雙胍主要經腎排洩,嚴重腎功能損傷增加了二甲雙胍蓄積及其相關乳酸酸中毒的風險。臨床建議基於患者的腎功能,見【用法用量】:在開始治療前,檢測估算的腎小球濾過率(eGFR)。eGFR低於45mL/min/l.73m2的患者應禁止服用,eGFR45-59mL/min/1.73m2減量。所有服用本品的患者應至少每年檢測eGFR,可能有腎功能損傷風險的患者(如老年人),應當更頻繁的評估腎功能。藥物相互作用—聯合特定藥物可能會增加二甲雙胍相關乳酸酸中毒的風險,如損傷腎功能、導致明顯血流動力學改變、干擾酸鹼平衡、增加二甲雙肌蓄積的藥物,考慮更密切地監測。65歲及以上—患者年齡與二甲雙胍相關的乳酸酸中毒風險增加有關,因為老年患者比年輕患者更可能有肝、腎、心臟的損害。老年患者應密切評估腎功能。使用造影劑的放射檢查—二甲雙胍治療的患者靜脈注射碘化造影劑會導致急性腎功能改變,發生乳酸酸中毒。eGFR在45-60mL/min/1.73m2之間的患者應在進行碘化造影成像時或之前應停止服用本品,有肝損傷病史、酗酒或心臟衰竭病史的患者給予動脈灌注碘造影前應停止服用本品。造影結束48小時後重新評估eGFR,腎功能恢復後可以重新開始用藥。外科手術—在手術或其他操作過程對食物和液體的限制可能會增加血容量減少、低血壓和腎功能損傷的風險。當患者限制飲食和液體攝入時應暫時停用本品。組織缺氧狀態-上市後多例二甲雙胍相關乳酸酸中毒發生在急性充血性心力衰竭患者中(特別伴隨灌注不足和血氧不足)。心血管功能衰竭(休克)、急性心肌梗塞、敗血症或其他血氧不足為特徵的情況與乳酸酸中毒相關,也可以導致腎前性氮質血癥。出現上述情況時應立即停止服用本品。過量飲酒-已知酒精能夠影響二甲雙胍對乳酸代謝的作用。因此應當警告接受本品治療的患者避免突然或長期的過量飲酒。肝功能受損-已經有一些肝損傷患者進展到二甲雙胍相關的乳酸酸中毒,可能是由於乳酸清除率下降,導致血液中乳酸水平升高。因此有肝臟疾病的臨床或室驗室診斷的肝病患者應避免使用本品。 2、維生素B12水平:在一項為期29周的二甲雙胍片臨床試驗中觀察到,約7%既往血維生素B12水平正常的患者,服藥後維生素B12水平降低到正常範圍以下,但沒有臨床症狀。這種維生素B12水平的下降可能是因為二甲雙胍干擾了維生素B12-內因子複合物吸收維生素B12所致,但發生這種情況的患者罕見貧血,且在停用二甲雙胍或補充維生素B12後很快緩解。建議服用本品的患者每年接受一次血液學引數的檢查(如血紅蛋白/紅細胞壓積和紅細胞指數),一旦出現任何明顯的引數異常都應當仔細追查並給予相應的處理。雖然巨幼細胞性貧血很少出現在速釋二甲雙胍治療中,但如果懷疑應該排除維生素B12缺乏。某些個體(維生素B或鈣的攝入或吸收不足)似乎更容易發生維生素B12水平低於正常值,這類患者每2-3年常規檢查一次血維生素B水平可能會有益。 3、低血糖:單獨接受本品治療的患者正常情況下不會產生低血糖,但當進食過少、大運動量後沒有補充足夠的熱量、與其他降糖藥物聯合使用(例如磺脲類藥物或胰島素)、飲酒等情況下會出現低血糖。老年、衰弱或營養不良的患者,以及腎上腺和垂體功能低減、酒精中毒的患者更易發生低血糖。老年患者和服用β-腎上腺阻滯劑的患者的低血糖很難辨認。
藥物相互作用
鹽酸二甲雙胍緩釋片、鹽酸二甲雙胍緩釋片(Ⅱ): 1、格列本脲:二甲雙胍與格列本脲合用時,不會影響二甲雙胍的藥代動力學,但格列本脲的AUC和Cmax均降低。 2、速尿:單劑量的二甲雙胍與速尿合用時,兩藥的藥代引數均發生了變化。二甲雙胍的Cmax及AUC值分別增加22%和15%,而腎清除率未發生顯著變化。而速尿的AUC和Cmax值分別降低了12%和31%,半衰期時間縮短了32%,但腎清除率也沒有顯著改變。沒有兩藥長期合用的相互作用資料。 3、硝苯吡啶:單劑量的二甲雙胍與硝苯吡啶合用時,二甲雙胍的Cmax及AUC分別增加20%和90%,且透過尿的排洩增加,Tmax和半衰期時間不受影響。二甲雙胍對硝苯吡啶的藥代動力學引數影響很小。 4、陽離子藥物例如:地高辛、嗎啡、阿米洛利、普萘洛爾、奎尼丁、奎寧、雷尼替丁、氨苯喋啶或萬古黴素等,在理論上陽離子藥物透過腎小管來清除的,可能會與二甲雙胍競爭性爭奪腎小管運輸系統來發生相互作用,因此應仔細監測血糖情況並調整用量。 5、其它:會導致高血糖的藥物與本品合用時,如皮質類固醇、甲狀腺素、雌激素、口服避孕藥、尼古丁酸、鈣離子通道阻滯劑、苯巴比妥類等,可能會使血糖控制失調,應密切監測血糖情況,停用上述藥物時,也應密切監測低血糖情況。 鹽酸二甲雙胍緩釋片(Ⅲ): 1、單劑聯合使用二甲雙胍和格列苯脲未發現二甲雙胍的藥代動力學引數改變。格列本脲藥代動力學曲線的AUC減少、Cmax降低,但沒有固定的趨勢,臨床意義不大。 2、二甲雙胍與呋塞米(速尿)合用,二甲雙胍的AUC和Cmax增加,但腎清除無變化。同時呋塞米的Cmax和AUC均下降,終末半衰期縮短,腎清除無改變。 3、經腎小管排泌的陽離子藥物(例如氨氯吡咪、地高辛、嗎啡、普魯卡因胺、奎尼丁、奎寧、雷尼替丁、氨苯喋啶、甲氧苄氨嘧啶和萬古黴素)理論上可能與二甲雙胍競爭腎小管轉運系統,發生相互作用,可能會增加乳酸酸中毒的風險,因此建議密切監測,調整本品及/或相互作用的藥物劑量。 4、二甲雙胍與西咪替丁合用,二甲雙胍的血漿和全血AUC增加,未見二甲雙胍清除半衰期改變。西咪替丁的藥代動力學未見變化。 5、如同時服用某些可能引起血糖升高的藥物,如噻嗪類藥物或其他利尿劑、糖皮質激素、吩噻嗪、甲狀腺製劑、雌激素、口服避孕藥、苯妥英、菸鹼酸、擬交感神經藥、鈣離子通道阻滯劑和異煙肼等時要密切監測血糖,而在這些藥物停用後,要密切注意低血糖的發生。 6、二甲雙胍不與血漿蛋白結合。因此與蛋白高度結合的藥物,如水楊酸鹽、氨苯磺胺、氯黴素、丙磺舒等與磺脲類藥物相比不易發生相互作用,後者主要與血清蛋白結合。 7、除氯磺丙脲,患者從其他口服降糖藥轉為本品治療時,通常不需轉換期。服用氯磺丙脲的患者在換用本品的最初2周要密切注意,因為氯磺丙脲在體內有較長滯留,易導致藥物作用過量,發生低血糖。 8、健康人單劑聯合使用硝苯地平和二甲雙胍,二甲雙胍的Cmax和AUC分別增加20%和9%,且尿中排洩增加,Tmax和半衰期無影響。 9、二甲雙胍有增加華法林的抗凝血傾向。 10、樹脂類藥物與本品合用,可減少二甲雙胍吸收。 11、在健康受試者中開展的試驗表明,單次給藥時二甲雙胍與普萘洛爾以及二甲雙胍和布洛芬之間不會相互影響各自的藥代動力學。 12、託吡酯或其他碳酸酐酶抑制劑(例如唑尼沙胺、乙醯唑胺、雙氯非那胺)能引起血漿中碳酸氫鹽的減少,降低非陰離子間隙和代謝性酸中毒。這些藥物與本品的聯合用藥會增加乳酸酸中毒的風險,對這些患者應加強監測。 13、已知酒精能夠影響二甲雙胍對乳酸代謝的作用。因此應當警告接受本品治療的患者避免過量飲酒。
藥物過量
鹽酸二甲雙胍緩釋片、鹽酸二甲雙胍緩釋片(Ⅱ): 在服用本品過量是可出現乳酸性酸中毒。乳酸性酸中毒的開始通常不易監察,它只伴隨一些非特異性的症狀,如不適、肌肉痠痛、嗜睡、呼吸窘迫等,也可伴隨體溫降低、血壓降低、血壓降低、心動過緩等。透析是一種去除蓄積二甲雙胍的有效辦法。 鹽酸二甲雙胍緩釋片(Ⅲ): 即使二甲雙胍服藥量達到85g都沒有發生低血糖,但在這種情況下會發生乳酸酸中毒。在良好的血液動力學狀況下二甲雙胍可以以170mL/min的速度透析清除。因此懷疑二甲雙胍過量的患者,血透可以清除蓄積的藥物。
藥理作用
鹽酸二甲雙胍緩釋片、鹽酸二甲雙胍緩釋片(Ⅱ): 鹽酸二甲雙胍是一種降血糖藥,具有提高Ⅱ型糖尿病患者的血糖耐受性,降低基礎和餐後血糖的作用。鹽酸二甲雙胍的作用機理不同於其它型別的口服抗血糖藥,它可減少肝糖的產生,降低腸對糖的吸收,並且可透過增加外周糖的攝取和利用而提高胰島素的敏感性,與磺醯脲類藥物不同的是,鹽酸二甲雙胍不會對Ⅱ型糖尿病患者或正常血糖的患者產生低血糖症(特殊情況除外-見注意事項)。鹽酸二甲雙胍治療後,胰島素的分泌保持不變,而降低空腹胰島素水平及每日血漿胰島素水平。 鹽酸二甲雙胍緩釋片(Ⅲ): 二甲雙胍可減少肝糖生成,抑制葡萄糖的腸道吸收,並增加外周組織對葡萄糖的攝取和利用,可透過增加外周糖的攝取和利用而提高胰島素的敏感性。
毒理作用
1、遺傳毒性:Ames試驗、小鼠淋巴細胞基因突變試驗、人淋巴細胞染色體畸變試驗和小鼠微核試驗結果均為陰性。 2、生殖毒性:雄性大鼠和雌性大鼠給予鹽酸二甲雙胍,劑量高達600mg/kg/日(按體表面積折算相當於人臨床推薦最大日劑量的3倍),未見對生育力的影響。大鼠和兔子給予鹽酸二甲雙胍,劑量高達600mg/kg/日(按體表面積折算分別相當於人臨床推薦最大日劑量的2倍和6倍)時,無致畸胎作用。哺乳期大鼠的研究結果顯示,鹽酸二甲雙胍可分泌入乳汁,並可達到在血漿的水平。 3、致癌性:大鼠給予鹽酸二甲雙胍900mg/kg/日104周及小鼠給予鹽酸二甲雙胍1500mg/kg/日91周(按體表面積折算均相當於人臨床推薦最大日劑量的4倍),在動物身上未見致癌作用。但在900mg/kg/日的雌性大鼠中,有良性間質子宮息肉發生的增加。
藥代動力學
1、吸收:二甲雙胍緩釋片口服後從胃腸吸收,血藥濃度達峰時間平均值為7小時。與食物同時服時,可使二甲雙胍吸收增加約50%,但對其Cmax和Tmax無影響。高脂肪飲食和低脂肪飲食對二甲雙胍緩釋片劑藥物代謝動力學引數的影響相似。多次服用二甲雙胍緩釋片時,二甲雙胍不會在血漿中蓄積。 2、分佈:二甲雙胍與血漿蛋白的結合率可忽略不計,而相對應的是磺脲類藥物的血漿蛋白結合率高於90%。二甲雙胍可進入紅細胞,極有可能與其作用持續時間有關。 在以通常的臨床劑量服用二甲雙胍緩釋片時,穩態的血藥濃度在24-48小時內達到且通常小於1μg/ml。 3、代謝和排洩:二甲雙胍以原形由尿排出,不經肝臟代謝,也不經膽汁排洩。腎清除率約為肌酐清除率的3.5倍,表明經腎小管排洩是二甲雙胍清除的主要途徑。口服給藥後,在24小時內被吸收的藥物約90%經腎臟途徑消除,血漿消除半衰期約6.2小時。血液中,鹽酸二甲雙胍緩釋片的消除半衰期約為17.6小時。 4、特殊人群中的藥物代謝動力學: (1)2型糖尿病患者:在患者尚具正常腎功能情況下,患者單劑及多劑使用二甲雙胍後的藥物代謝動力學引數與正常受試者無統計學差異。 (2)腎功能不全患者:在腎功能下降的患者中(以肌酐清除率測定值為值標),二甲雙胍的血漿半衰期延長,從腎臟的清除減少與肌酐清除率的降低成正比。 (3)年齡的影響:老年人對二甲雙胍的血漿清除下降,半衰期延長,Cmax增加。 (4)兒童:目前未見有兒童體內鹽酸二甲雙胍緩釋片藥物代謝動力學研究的資料。 (5)性別:二甲雙胍的藥物代謝動力學引數在2型糖尿病患者中無統計學顯著差異。 (6)種族因素:尚無與種族因素有關的二甲雙胍藥物代謝動力學引數相關研究。在2型糖尿病患者中進行的二甲雙胍片劑的對照臨床研究中,鹽酸二甲雙胍緩釋片在白人(249例)黑人(51例)和西班牙人裔(24例)人群中的抗高血糖效應相似。 鹽酸二甲雙胍緩釋片(Ⅲ): 1、吸收和生物利用度:與速釋二甲雙胍片相比,二甲雙胍緩釋片在血漿中的藥物釋放速度更慢,藥效延長。多劑量口服本品2000mg每日1次(晚飯後)與鹽酸二甲雙胍片1000mg每日2次(早、晚飯後),穩定狀態下,本品達峰中位時間約6小時(範圍3-10小時),藥時曲線下面積(AUC0-24h)平均值(±標準差)為26811(±7055)ng·hr/mL,最高血藥濃度(Cmax)平均值(±標準差)為2894(±797)ng/mL。本品2000mg每日一次(晚飯後)和鹽酸二甲雙胍片1000mg每日兩次(早晚飯後),按AUC計算,兩種製劑具生物等效。晚餐時服用本品500mg兩片和1000mg一片的藥效相當。分別服用本品1000mg、1500mg、2000mg和2500mg24小時後,二甲雙胍濃度的增加具有劑量相關性。本品分別在晚飯後服用2000mg、早飯和晚飯後各服用1000mg、晚飯後服用2500mg,二甲雙胍的藥代動力學AUC與劑量呈線性相關性。本品與食物同服時,按照AUC計算的二甲雙胍吸收增加約60%,Cmax增加約30%,與空腹相比Tmax延長(6.1小時vs4.0小時)。 2、藥物分佈:本品未進行藥物分佈研究。速釋二甲雙胍片研究顯示,相比磺醯脲類藥物90%的蛋白結合率,二甲雙胍極少與血漿蛋白結合。二甲雙胍可以分佈在紅細胞裡,很可能是按照一定的時間函式分佈。按照常規臨床劑量和用法服用速釋鹽酸二甲雙胍片以後,24-48小時達到穩態血藥濃度且一般<1μg/mL。速釋二甲雙胍片的對照臨床試驗表明,即使是服用最高劑量,二甲雙胍最大血藥濃度也不會超過5μg/mL。 3、代謝:本品未進行代謝研究。單劑量靜脈內給藥研究表明,二甲雙胍以原形經尿液排洩,即不經過肝臟代謝(人體內沒有檢測到任何代謝物),也不透過膽汁排洩。 4、排洩:每日一次口服本品2500mg,24小時後40.9%的二甲雙胍經尿液排洩,腎清除率為542±310mL/min,重複給藥後血漿中幾乎沒有二甲雙胍蓄積,大部分藥物在24小時後經腎臟清除。本品半衰期t1/2為5.4小時。鹽酸二甲雙胍的腎臟清除率大約是肌酐清除率的3.5倍,這說明腎小管分泌是二甲雙胍清除的主要途徑。口服二甲雙胍後,約90%的吸收藥物在24小時內經腎臟途徑清除,藥物的血漿清除半衰期為6.2小時。血液中藥物的清除半衰期約為17.6小時,提示紅細胞集塊可能是二甲雙胍分佈之處。 5、特殊人群: (1)老年人:與健康的青年受試者相比,老年患者二甲雙胍的總血漿清除率下降、半衰期延長、Cmax增加。二甲雙胍的藥代動力學隨著患者年齡改變而發生改變主要是因為患者的腎功能隨著年齡的增加而發生了變化。 (2)兒童:目前尚無兒童患者的藥代動力學資料。 (3)性別:男性和女性的藥代動力學結果一致。 (4)腎損傷:腎功能減退患者的血漿和血液的二甲雙胍半衰期會延長,腎臟清除率下降。 (5)肝功能不全:目前尚無肝功能不全患者的二甲雙胍藥代動力學研究。 (6)種族:目前二甲雙胍尚無種族方面的藥代動力學研究。
貯藏方法
密封,陰涼(不超過20℃)乾燥處儲存。
有效期
24個月
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