鹽酸安羅替尼膠囊 - 西藥

盐酸安罗替尼胶囊，西药名。用于既往至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的治疗。

成分

本品的主要成分為鹽酸安羅替尼。

性狀

本品內容物為白色或類白色粉末或顆粒。

適應症

本品單藥適用於既往至少接受過2種系統化療後出現進展或復發的區域性晚期或轉移性非小細胞肺癌患者的治療。對於存在表皮生長因子受體（EGFR）基因突變或間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽性的患者，在開始本品治療前應接受相應的靶向藥物治療後進展、且至少接受過2種系統化療後出現進展或復發。

規格

（1）8mg；（2）10mg；（3）12mg（按C₂₃H₂₂FN₃O₃計）。

用法用量

1、本品應在有抗腫瘤藥物使用經驗醫生的指導下使用。（1）推薦劑量及服用方法：鹽酸安羅替尼的推薦劑量為每次12mg，每日1次，早餐前口服。連續服藥2周，停藥1周，即3周（21天）為一個療程，直至疾病進展或出現不可耐受的不良反應，用藥期間如出現漏服。確認距下次用藥時間短於12小時，則不再補服。（2）劑量調整：本品使用過程中應密切監測不良反應，並根據不良反應情況進行調整以使患者能夠耐受治療。本品所致的不良反應可透過對症治療，暫停用藥和/或調整劑量等方式處理，根據不良反應程度，建議在醫師指導下調整劑量：①第一次調整劑量：10mg，每日一次，連服2周，停藥1周：②第二次調整劑量：8mg，每日一次，連服2周，停藥藥1周，如8mg劑量仍無法耐受，則永久停藥。 2、肝腎功能不全患者的用藥：目前尚無本品對肝腎功能不全患者影響的相關資料。臨床研究顯示長期服用本品的患者可出現肝損傷和蛋白尿，輕中度肝腎功能不全患者須在醫師指導下慎用本品，重度肝腎功能不全患者禁用。 3、CYP1A2和CYP3A4/5強抑制劑和誘導劑： CYP1A2和CYP3A4/5強抑制劑（如環丙沙星或酮康唑）可能增加本品的血漿濃度，CYP1A2和CYP3A4/5誘導劑（如奧美拉唑或利福平）可能降低本品的血漿濃度，建議避免與CYP1A2和CYP3A4的抑制劑及誘導劑合用（見[藥物相互作用]）。

臨床應用及指南

劉佳勇，樊征夫等透過研究鹽酸安羅替尼膠囊治療晚期軟組織肉瘤Ⅱb期多中心臨床試驗的單中心資料分析，得出結論安羅替尼在軟組織肉瘤患者中表現出良好的DCR率，且能顯著延長患者的PFS，並且患者的耐受性良好。安羅替尼可以作為晚期軟組織肉瘤的治療選擇，尤其是腺泡狀軟組織肉瘤。（中國腫瘤臨床,2018,45(20):1066-1070.）

不良反應

常見不良反應有出血、血栓/栓塞事件、間質性肺病、氣胸等。（詳見說明書）

禁忌

對本品任何成份過敏者應禁用，中央型肺鱗癌或具有大咯血風險的患者禁用，重度肝腎功能不全患者禁用，妊娠及哺乳期婦女禁用。

注意事項

本品必須在有抗腫瘤藥物使用經驗醫生的指導下服用。 1、出血（1）VEGFR抑制劑類藥物有可能增加出血風險。臨床研究顯示，相對於安慰劑組，安羅替尼增加了出血事件的發生，並報告了致死性的出血。ALTER0303研究中，最常見的出血事件為咯血，發生3級及以上咯血的比例為3.06％（9/294，其中4例4級2例5級）而安慰劑組為1.40％（2／143，2例3級）。其次是大便潛血、消化道出血、鼻出血、支氣管出血、牙齦出血、血尿，未觀察到腦出血發生率的增加，臨床研究中排除了有症狀的或症狀控制時間小於2個月腦轉移患者，不建議這些患者使用安羅替尼。臨床醫生用藥時應密切關注相關症狀具有出血風險，凝血功能異常患者應慎用本品，服用本品期間應嚴密監測凝血酶原時間和國際標準化比率（INR）。（2）一旦出現2級的出血事件。應暫停用藥，如兩週內能恢復至＜2級，則下調一個劑量繼續用藥（參見[用法用量]）。如再出現，應考慮永久停藥。一旦出現3級或以上的出血事件，則永久停藥。（3）因臨床試驗排除了存在出血體質跡象或病史，用藥前4周內出現≥CTCAE3級的任何出血事件、存在未癒合創口、潰瘍或骨折。6個月內發生過動／靜脈血栓事件如腦血管意外（包括暫時性缺血性發作），深靜脈血栓及肺栓塞者，因此具有以上風險的患者應在醫師指導下使用，對合用華法林的患者應每1～2周監測凝血酶原時間的改變，INR值並注意臨床出血跡象。 2、血栓／栓塞事件臨床研究顯示，安羅替尼可能增加發生血栓栓塞事件的風險，本品應慎用於具有血栓／卒中病史的患者，服用抗凝血藥物的患者或者有相關疾病患者，用藥期間應嚴密監測，如發生血栓相關不良反應，建議暫停用藥：如恢復用藥後再次出現，建議停藥。 3、血壓升高（1）血壓升高是VEGFR抑制劑類藥物最見的不良反應。臨床研究中服用安羅替尼明顯增加了高血壓的發生率ALTER0303臨床研究中。安羅替尼組和安慰劑組分別有64.63％和13.99％的患者出現了高血壓，其中安羅替尼組39例（13.27％）報告3級高血壓，1例（0.34％）4級高血壓，多在開始服藥後的2周內出現，利尿劑、β受體阻滯劑和鈣通道拮抗劑等常規降壓藥物可以控制。（2）開始用藥的前6周應每天監測血壓，後續用藥期間每週監測血壓2～3次，發現血壓升高或頭痛頭暈症狀應積極與醫生溝通並在醫師指導下接受降壓藥物治療，暫停安羅替尼治療或劑量調整。（3）當發生3／4級高血壓（收縮縮壓≥180mmHg或舒張壓110mmHg），應暫停用藥；如恢復用藥後再次出現3／4級血壓升高，應下調一個劑量後繼續用藥（參見[用法用量]表1）。如3/4高血壓持續，建議停藥。出現高血壓危象的患者，應立即停用本品並接受心血管專科冶療。 4、QT間期延長（1）安羅替尼可延長QT／OTc間期，ALTER0303研究中，安羅替尼組出現心電圖QT同期延長達3級或以上的為2.38％，而安慰劑組為1.40％，該臨床試驗入組時排了存在有臨床意義的心律失常的患者（包括OTc期間＞480ms）。（2）QTc間期延長可導致室性快速性心律失常（如尖端扭轉型室性心動過速）或死的風險增加。（3）患有先天性長OT間期綜合徵的患者應避免使用本品，患有充血性心力衰竭、電解質異常或使用已知能夠延長QTc期間的藥物的患者應定期（每3－6周）接受心電圖（ECG）和電解質（鈉、鎂、鉀和鈣）的監測。如連續兩次獨立心電圖檢測提示QTc＞500ms的患者應暫停使用本品，直至QTc間期≤4B0ms），此時可恢復至基線水平（如基線OTc期間＞800ms），此時可恢復用藥，但應下調一個劑量，並密切監測心電圖。（4）對於出現任何級別的QTc間期延長（≥450ms）並伴有下列任何一種情況的患者應永久停用本品。尖端扭轉性室性心動過速、多形性室性心動過速、嚴重心律失常的症狀或體徵，應及時接受血管專科治療。（5）基礎心功能異常的患者，應每6周做心臟功能檢查，如出現Ⅲ/Ⅳ級心功能不全或心臟彩超檢查顯示左室射血分數＜50％的患者應停藥。（詳見說明書） 5、孕婦及哺乳期婦女用藥：（1）孕婦 ①尚無妊娠期婦女服用安羅替尼的研究資料。動物實驗表明藥物存在生殖毒性包括致畸性，推測安羅替尼可抑制胎兒血管生成。 ②育齡期女性在接受本品治療期間和治療結束至少6個月內應採取有效的避孕措施。 ③妊娠期婦女禁用，如在使用過程中發現妊娠，建議停用本品並於婦產科就診。（2）哺乳期婦女尚無哺乳期婦女服用安羅替尼的資料，尚不清楚本品和/或其代謝產物可分泌到人乳汁中。由於許多藥物都可分泌到人乳汁中，並且藥物對乳兒有潛在嚴重不良反應，哺乳期婦女禁用鹽酸安羅替尼。 6、兒童用藥：尚無18歲以下患者應用安羅替尼的安全性和有效性資料。 7、老年用藥： ALTER0303研究中，65歲以上的老年患者佔19.2%（84/437），65歲以上和65歲及以下患者對比，接受安羅替尼治療的安全性、有效性無明顯差異，不需根據患者的年齡（65歲以上）調整劑量。 8、藥物過量：（1）本品的推薦劑量是12mg，每天1次，連服2周停藥1周，每21天一個週期，期耐受性研究中，10mg不間斷給藥的4例患者，2例出現3級高血壓，在16mg連服2周停藥1周的用藥方案下，3例患者出現1例3級高血壓，1例3級乏力。因此安羅替尼須嚴格按照用法用量中每三週連服2周停藥1周給藥。（2）尚無針對安羅替尼的解毒藥。如懷疑服用過量，則應立即停藥並對患者進行相應的對症支援治療。

藥物相互作用

如與其他藥物同時使用可能會發生藥物相互作用，詳情請諮詢醫師或藥師。

藥理作用

1、VEGFR1（IC₅₀為26.9nm）、VEGFR2(IC₅₀為0.2nm）、VEGFR3(IC₅₀為0.7nm）、c-kit（IC₅₀為14.8nm）、PDGFRβ(IC₅₀為115nm）的激酶活性。 2、體外試驗結果顯示，安羅替尼可抑制多種腫瘤細胞株（786－Q．A375、A549．Caki－1．U87MG．MDA－MB－231HT－29．NCI－H526．HMC－1）的增殖．IC₅₀在3．0-12．5uM之間：在HUVECSS細胞中可顯著抑制VEGFR2的磷酸化水平及下游相關蛋白的磷酸化，在Mo7e細胞中可顯著抑制c－Kit的磷酸化水平及下游相關蛋白的磷酸化，在U87MG細胞中可顯著抑制PDGFR的磷酸化水平及下游相關蛋白的磷酸化：可顯著抑制VEGF－A刺激下的HUVECSE的增殖．遷移．小管形成：可抑抑制大鼠動脈環微血管祥結構的形成。

毒理作用

1、一般毒理：SD大鼠連續26周經口給予安羅替尼0.2、0.8和3.0mg/kg、停藥恢復6周，未見不良反應劑量（NOAEL）為0、8mg/kg、按體表面積計算，約為臨床用藥劑量（12mg/人）的0.65倍；在3.0mg/kg出現明顯毒性反應，毒性靶器官為牙齒和腎臟，Beagle犬連續39周經口給予安羅替尼0.02、0.08和0.32mg/kg，停藥恢復6周，NOAEL＜0.02mg/kg、按體表面積計算，約為臨床用藥劑量（12mg/人）的0.05倍，主要毒性反應為小動脈做動脈動脈炎及其繼發性改變遺傳毒性：安羅替尼Ames試驗、中國倉鼠肺成纖維細胞（CHL）染色體畸變試驗以及小鼠骨髓微核試驗結果均為陰性。 2、生殖毒性：生育力和早期胚胎髮育毒性試驗中，大鼠經口給予安羅替尼0.25、1.0、4.0mg/kg，雄鼠可見雙側附睪體積減小（1/24），輕微-輕度前列腺萎縮（10/24），輕微一中度精囊腺萎縮縮（13/24）；雌鼠可見黃體數、著床腺數、妊娠率、受孕率，胎盤、子宮，卵巢重量或係數降低，子宮腺，妊娠黃體萎縮及黃體囊腫，吸收胎數、著床前/後/總丟失率升高，活胎數降低，該試驗NOAEL為1mg/kg（按體表面積計算，約為臨床用藥劑量12mg/人的0、8倍）胚胎“胎仔發育毒性試驗中，妊娠大鼠經經口給予安羅替尼0.3、0.6和1.8mg/kg，可見活胎胎盤重量減輕，早期吸收胎增加，著床後丟失增加，妊娠子宮重量減輕，胎仔個體發育小，畸胎個數及發生畸形胎的窩數明顯增加（179/200只，22/22窩）主要形表現為水腫、短尾或無尾，卷尾：胎仔腦室擴大的發生率增加：胎仔尾椎，胸骨柄，劍突，掌骨和近端指（蹠）骨骨化點減少，胎仔第、陶骨骨，顱骨、腰椎和胸椎發育不全的發生率增加，肋肋骨形的發生率增加、該試驗NOAEL＜0、3mg/kg按體表面積計算，約為臨床用藥劑量12mg/人的0.25倍）。妊娠兔經口給予安羅替尼0.15、0.3、0.9mg/kg、可見妊娠子宮、胎盤子宮、胎盤重量及子宮、卵巢臟器重重量/係數降低、黃體數，著床腺數，妊娠率降低，有吸收胎孕兔百分率升高，活胎數降低，吸收胎數、丟失率升高，胎仔發育遲緩（重量降低、骨骼骨化數/程度降低），外觀、內臟及骨路變異率或酳形率升高，該試驗NOAEL＜0.15mg/kg（按體表面積計算，約為臨床用藥劑量12mg/人的0.25倍），圍產期生殖毒性試驗中，大鼠經口給予安羅替尼0.3、0.6和1.8mg/kg，可見親代母鼠死亡，吸收胎數、死胎數、有死胎孕孕鼠百分率升高，體重及攝食量，妊娠率降低：子代大鼠出生存活率、哺育成活率、體重降低、親代母鼠及F1代大鼠的NOAEL為0.6mg/kg（按體表面積計算，約為臨床用藥劑量12mg/人的0.5倍），安羅替尼可分泌進入乳汁，其在乳汁中的濃度約為血藥濃度的30-50％。 3、致癌性：安羅替尼尚未進行致癌性研究。

藥代動力學

1、吸收：（1）12例健康受試者空腹口服安羅替尼膠囊5mg，安羅替尼血漿濃度平均達峰時間為9.3小時，體內消除較慢，平均消除半衰期為113小時，高脂飲食可降低鹽酸安羅替尼膠囊的口服生物利用度，與高脂食物同時服用時安羅替尼的體內總暴露量約為空腹給藥的80%，低中脂飲食對本品的生物利用度影響未知。（2）19名實體瘤患者中單次空腹口服10、12及16mg安羅替尼膠囊後，原形藥物血漿濃度平均達峰時間約為6-11h；平均消除半衰期為95-116h；在10-16mg劑量範圍內，安羅替尼的體內暴露水平與給藥劑量呈正相關，但線性關係不確定，未見明顯性別差異。15名實體瘤患者採用12mg劑量每天用藥1次，連續用藥2周停藥1周為一個給藥週期進行給藥後，受試者體內原形藥物的血漿藥物濃度在連續給藥第14天后達到峰值。在第一個週期14天給藥後安羅替尼血藥濃度達到21.1-121ng/mL，停藥一週後安羅替尼血藥濃度下降至5.05-28.5ng/mL；第二個週期14天給藥後安羅替尼血藥濃度達到22.1-101ng/mL，經過2個週期用藥後，第二週期與第一週期原形藥物的血漿藥物濃度未見明顯變化。 2、分佈：晚期腫瘤受試者單次空腹口服12mg和16mg鹽酸安羅替尼膠囊後，平均表觀分佈容積為2061-3312L，用平衡透析法（體外）測得安羅替尼人血漿蛋白結合率為93%，在300-1200ng/mL範圍內無濃度依賴。 3、代謝：安羅替尼主要由CYP1A2和CYP3A4/5代謝，其次經CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6代謝；安羅替尼不是P-糖蛋白的底物。 4、排洩：在一項14C標記的安羅替尼物質平衡的人體試驗中，腫瘤患者受試者單次口服12mg鹽酸安羅替尼膠囊2648小時（110天）後，檢測到安羅替尼及其主要代謝產物經糞和尿累積排洩量約為服藥劑量的62.04%，其中經糞便的排洩量為劑量的48.52%，經尿液的排洩量為劑量的13.52%。 5、特殊人群：尚未針對特殊人群如肝腎功能不全人群進行藥代動力學研究。

貯藏方法

遮光，密閉，在25℃以下儲存。

有效期

18個月