特發性低促性腺激素性性腺功能減退症：症狀、病因及如何治療

特發性低促性腺激素性性腺功能減退症（idiopathic hypogonadotropic hypogonadism，簡稱 IHH），又稱先天性低促性腺激素性性腺功能減退症，是由 GnRH 合成、分泌和作用障礙引起的疾病，表現為不孕不育，青春期不發育或部分發育。該疾病具有顯著的遺傳、臨床異質性。按照患者是否有嗅覺障礙，IHH 可分為：有嗅覺異常的卡爾曼綜合徵（KS）和嗅覺正常的低促性腺激素性性腺功能減退症（nIHH）。患者典型特徵是第二性徵發育缺失^[1]。

特發性低促性腺激素性性腺功能減退症（idiopathic hypogonadotropic hypogonadism，簡稱 IHH）是由 GnRH 合成、分泌和作用障礙引起的疾病，表現為不孕不育，青春期不發育或部分發育。
IHH 可分為：有嗅覺障礙的卡爾曼綜合徵（KS）和無嗅覺障礙的低促性腺激素性性腺功能減退症（nIHH）。
患者的性腺功能減退會導致第二性徵發育缺失。
本病治療原則是：藥物治療為主，治療預防並重。
國外資料顯示，IHH 總體發病率為 1/10萬～10/10 萬；女性較男性低^[2]。

臨床觀察和身體檢查有助於識別上述明顯的 IHH 症狀。為了進一步明確診斷，醫生還可能建議患者進行以下檢查：

一般檢查：肝腎功能、血尿常規，以除外慢性系統性疾病或營養不良導致青春發育延遲。
性激素：FSH，LH，睪酮，雌二醇，孕酮（女性）；重視基礎狀態 LH 水平：LH 在 0-0.7IU/L，提示 IHH；LH≥0.7IU/L，提示青春發育延遲或部分性 IHH。
其他相關激素：GH/IGF-1，PRL，ACTH/皮質醇（8am）/24h 尿遊離皮質醇，FT4/TSH。
影像學檢查：腦部 MR，以除外各種垂體和下丘腦病變，評估嗅球、嗅束、視神經、內耳發育情況；骨密度、雙腎超聲和骨齡。
戈那瑞林興奮試驗：靜脈注射戈那瑞林 100μg，對比一小時前後的促性腺激素水平。
嗅覺測試：若不能鑑別酒精、白醋、水和香水的氣味，擬診卡爾曼綜合徵。
基因診斷：基因檢測結果有益疾病明確診斷^[1]^[3]。

哪些情況需要及時就醫？

第二性徵不發育，一直無法進入青春期。
有生育需求時。
發生致命危險時。

就診科室

內科-內分泌科

醫生如何診斷特發性低促性腺激素性性腺功能減退症？

IHH的診斷依據主要包括以下幾點：

體質檢測：男性骨齡＞12 歲或生物年齡＞14 歲尚無第二性徵出現和睪丸體積增大；女性到 14 歲尚無第二性徵發育和月經來潮，疑診。
嗅覺檢查：無法識別氣味的患者，疑診。
生化檢測：睪酮水平低（≤100ng/dl）且促性腺激素（FSH 和 LH）水平低或“正常”，初步診斷。
分子基因檢測：相關基因發生突變，確診^[3]。

醫生可能詢問患者哪些問題？

辨別氣味是否有困難？
是否注意到第二性徵不發育？
是否變過聲？
是否注意到自己不長鬍須？
家裡有人之前出現過同樣情況嗎？
是否注意到自己的身體有什麼異常？

患者可能詢問醫生哪些問題？

您說的這種病是一種什麼樣的疾病？
要不要做更多檢查？
您推薦哪種治療方法？有副作用嗎？
假如我一直進不了青春期，該怎麼辦？
怎樣才能知道什麼是不發育的誘因？
這病會遺傳給孩子嗎？
我的家人應該接受相關的測試嗎？

預後：本病性腺功能減退的症狀一般都可以得到解決，生育能力也能得到恢復。補充雄激素和生精治療後，隨著第二性徵發育及精子的生成，情緒會有所改善。
心理支援：長期性腺軸功能減退和第二性徵發育差可導致患者自卑心理，嚴重影響生活質量。
保持健康體重。
在診療過程中應常規監測血糖、血脂水平，鼓勵患者保持理想體重。
在治療過程中，如果發現異常應立即停藥檢查。
日常生活中應該保持樂觀的心態，積極治療^[4]。

治療原則：藥物治療為主，治療預防並重。

男性IHH的治療

睪酮替代治療：促進男性化表現（正常性生活和射精）
HCG/HMG 聯合生精治療：適合有生育需求的 IHH 患者。
脈衝式 GnRH 生精治療：戈那瑞林治療 3 個月後，可能有精子生成。

女性IHH的治療

雌孕激素替代治療：週期性雌孕激素聯合治療（戊酸雌二醇與醋酸環丙孕酮）。
促排卵治療：脈衝式 GnRH 治療，可獲得妊娠機會。（戈那瑞林）^[1]^[3]。

目前已明確 20 餘種基因突變可導致 IHH，如 KAL1、FGFR1、FGF8、GnRH、GNRHR、PROK2、PROKR2、TAC3、TACR3、DAX1、NELF、CHD7、SEMA3A、SOX2、FEZF1 等。對有家族史的患者，詳細分析其遺傳方式，可提示某些基因突變^[3]。

按照患者是否有嗅覺障礙，IHH 可分為：有嗅覺異常的卡爾曼綜合徵（KS）和嗅覺正常的低促性腺激素性性腺功能減退症（nIHH）。其典型症狀是患者性腺功能減退導致第二性徵發育缺失。

特發性低促性腺激素性性腺功能減退症有哪些症狀？

第二性徵發育缺失和配子生成障礙

男性：童聲、小陰莖、無陰毛生長、小睪丸或隱睪、無精子生成。
女性：乳腺不發育、幼稚外陰和原發閉經。

骨骺閉合延遲

上部量/下部量＜1，指尖距＞身高，易患骨質疏鬆症。

嗅覺障礙

40％～60％ IHH 患者合併嗅覺喪失。

其他表現

面中線缺陷，如脣顎裂；
孤立腎；
短指（趾）、並指（趾）；
骨骼畸形或牙齒髮育不良；
超重和肥胖；
映象運動等。

IHH 是一種家族遺傳性疾病，對其發病尚無預防辦法，但是需要注意預防骨質疏鬆症的發生。

遺傳諮詢：一旦患者致病基因診斷明確，可粗略推測子代患病風險。
未接受和已接受治療的患者建議每兩年檢測一次骨密度。
多吃富含鈣的食物例如牛奶、豆類等。
某些嚴重的患者需要進行相關藥物治療。