富馬酸喹硫平片 - 西藥

富马酸喹硫平片，西药名。为抗精神药。用于治疗精神分裂症。

成分

本品主要成分為富馬酸喹硫平。

性狀

本品為薄膜衣片，除去包衣後顯白色或類白色。

適應症

本品用於治療精神分裂症。

規格

按C21H25N3O2S計（1）25mg；（2）50mg；（3）100mg；（4）200mg。

用法用量

口服，每日總劑量分為2次，飯前或飯後服用。1、成人：治療初期的日總劑量為：第一日50mg，第二日100mg，第三日200mg，第四日300mg。從第四日以後，將劑量逐漸增加到有效劑量範圍，一般為每日300-450mg。可根據患者的臨床反應和耐受性將劑量調整為每日150-750mg。2、老年患者：與其它抗精神病藥物一樣，本品慎用於老年患者，尤其在開始用藥時。老年患者的起始劑量應為每日25mg。隨後每日以25-50mg的幅度增至有效劑量，但有效劑量可能較一般年輕患者低。3、腎臟和肝臟損害患者：口服喹硫平後的清除率在腎臟和肝臟損害的患者中下降約25%。喹硫平在肝臟中代謝廣泛，因此應慎用於肝臟損害的患者。對腎臟或肝臟損害的患者，本品的起始劑量應為每日25mg。隨後每日以25-50mg的幅度增至有效劑量。或遵醫囑。

臨床應用及指南

1、徐建坤，羅莎莎透過富馬酸喹硫平片聯合舒必利片治療對偏執性精神障礙的臨床療效分析，得出結論針對偏執性精神障礙治療，富馬酸喹硫平片聯合舒必利片療效確切，值得推廣。（全科口腔醫學電子雜誌，2019，6(02):46+50.）2、劉晶透過富馬酸喹硫平片聯合阿立哌唑片治療精神分裂症的臨床療效及安全性，得出結論富馬酸喹硫平片聯合阿立哌唑片治療精神分裂症的效果顯著，安全性更好，臨床上推薦使用。（中國現代藥物應用，2018，12(23):117-118.）3、劉瑞香，閔祥真，孫科森透過丙戊酸鎂緩釋片聯用富馬酸喹硫平片治療雙相障礙抑鬱發作，得出結論雙相障礙抑鬱發作患者接受富馬酸喹硫平片與丙戊酸鎂緩釋片聯合治療，能夠有效促進患者疾病症狀的改善，且安全性較高。（深圳中西醫結合雜誌，2018，28(03):142-144.）

不良反應

1、常見的不良反應有口乾，心動過速、便秘、頭昏或昏厥、肝功能異常、體重增加、嗜睡、靜坐不能、失眠、興奮或激越、視物模糊、血壓下降、肌緊張、震顫、活動減退、乏力、頭痛、鼻塞、面板症狀（按臨床研究中發生率高低排列）。2、國外文獻報道，與富馬酸喹硫平有劑量依賴性的不良反應為消化不良、腹痛、體重增加。實驗室檢查發現無症狀的ALT增高與應用喹硫平有關。在與安慰劑對照的臨床試驗中還觀察到以下不良事件，雖然這些不良事件是在接受富馬酸喹硫平的治療時出現的，但並非一定是由藥物所致。3、全身：頭痛、衰弱、腹痛、背痛、發熱、胸痛、周圍性水腫、多汗。4、心血管系統：心悸、高血壓、暈厥。5、消化系統：消化不良、腹瀉、GGT增加、厭食。6、血液系統：白細胞減少、嗜酸細胞增多。7、代謝和營養障礙：ALT升高、AST升高、體重增加。8、肌肉骨骼系統：肌肉疼痛、肌張力增高。9、神經系統：睏倦、焦慮、構詞障礙、抽搐。10、呼吸系統：鼻炎。11、面板和附件：皮疹、面板乾燥。12、特殊感覺：耳痛。13、泌尿生殖系統：尿道感染。14、與其它抗精神病藥物一樣，富馬酸喹硫平也可能在治療的前幾周引起輕度體重增加，並易於在開始的劑量增加過程中發生直立性低血壓、心悸，甚至有可能出現昏厥。有極少數病人還可發生神經阻滯劑惡性綜合症。有少數病人治療過程中曾觀察到有非空腹狀態下血清甘油三酯和總膽固醇水平輕微升高的現象。富馬酸喹硫平治療第2-4周仍伴有輕微的與劑量有關的甲狀腺激素水平下降，尤其是總T₄和遊離T₄，在長期治療過程中未見進一步下隆，TSH未出現具有臨床意義的改變。總T₄和遊離T₄的改變可在停藥後恢復，與療程無關。與其它抗精神病的藥物一樣，富馬酸喹硫平可導致Q-Tc間期延長。

禁忌

禁用於對本品的任何成份過敏的病人。

注意事項

1、由於本品經肝臟代謝，因此，肝功能不全的病人慎用。如需使用本品治療的病人應注意劑量的選擇，並監測肝功能情況。2、本品應慎用於已知有心血管疾病、腦血管疾病或其它有低血壓傾向的病人。富馬酸喹硫平可能會導致直立性低血壓，尤其是在最初的加藥期：在老年患者中上述現象較年輕患者多見。如在劑量遞增過程中出現低血壓，應返回至前一較低的劑量。3、服用本品的患者不應飲用含酒精的飲料。4、與其它抗精神病藥物一樣，當本品用於治療有抽搐病史的患者時應慎用。5、抗精神病藥物治療會伴發神經阻滯劑惡性綜合症徵。臨床表現包括高熱、精神狀態改變、肌肉強直、植物神經功能紊亂、肌酸磷酸激酶活性增加、橫紋肌溶解和急性腎功能衰竭，若使用本品治療的過程中出現此種情況，應停用本品並給予適當的治療。6、與其它抗精神病藥物一樣，長期服用本品治療也有導致遲發性運動障礙的可能性，如果出現遲發性運動障礙的體徵和症狀，應考慮減少本品劑量或停用。7、在接受長期富馬酸喹硫平治療的患者中，發現有晶體的變化，但其與使用本品的因果關係尚不確定。患者在初次接受本品前應對晶體進行檢查，並在長期的治療中每半年複查一次。8、使用本品的患者，可能會出現認知和運動功能損傷，因此會影響其判斷、思考和運動機能，應避免駕駛摩托車（包括汽車）或操作具危險性的機械。抗精神病藥物能引起體溫下降，雖然此症狀尚未在本品的使用中出現，但服用本品者應注意避免劇烈運動、高溫、合用抗副交感神經作用的藥物或發生脫水。9、抗精神病藥物能引起食道功能障礙和誤吸，具有吸入性肺炎危險的患者應慎用本品。10、在臨床試驗中，使用本品不伴發永續性Q-Tc間期延長，但與其它抗精神病藥物一樣，如果將本品與其它己知會延長Q-Tc間期的藥物合用時應當謹慎，尤其是用於老年人時。11、孕婦及哺乳期婦女用藥：本品用於人類妊娠時的療效和安全性尚未確定。因此，只有在獲益大於潛在危險的情況下喹硫平才能用於妊娠中的患者。本品在人類乳汁中的排洩情況尚不清楚。哺乳婦女若用喹硫平應勸其在服藥期間中斷哺乳。12、兒童用藥：對本品用於兒童和青少年的安全性和有效性尚未進行評價。13、老年用藥：由於老年患者口服喹硫平的清除率較成年患者下降40%，因此需調整口服劑量。14、藥物過量：在臨床試驗中，對於本品過量的經驗不多，有人曾服用超過10g喹硫平，未致死，而且病人完全恢復，無後遺症。藥物過量後出現的症狀和體徵是該藥己知藥理學作用的增強，即睏倦和鎮靜，心悸和低血壓。喹硫平無特異性解毒劑，遇到嚴重中毒的病人，應考慮是由於多種藥物作用的可能，應按照藥物過量處理的一般原則進行治療。並採取積極的監護措施，包括開放氣道，保證適當的氧氣供應和呼吸通暢，監測和維持心血管系統功能。應採取嚴密的醫療監護和監測，直到病人恢復。

藥物相互作用

由於本品主要具有中樞神經系統作用，本品在與其作用於中樞的藥物合用時應當謹慎。1、本品與鋰合用不會影響鋰的藥代動力學。2、本品不會誘導與安替比林代謝有關的肝臟酶系統。本品和苯妥英（一種微粒體酶誘導劑）合用可增加喹硫平的清除率。如果將本品與苯妥英或其它肝酶誘導劑（如卡馬西平、巴比妥類、利福平）合用，為保持抗精神病症狀的效果，應增加本品的劑量，如果停用苯妥英並換用一種非誘導劑（如丙戊酸鈉），則本品的劑量需要減少。合用抗精神病藥物利培酮或氟哌啶醇不會顯著改變喹硫平的藥代動力學。但本品與硫利達嗪合用時會增加喹硫平的清除率。3、與抗抑鬱藥丙米嗪（一種已知的CYP2D6抑制劑）或氟西汀（一種已知的CYP3A4和CYP2D6抑鬱劑）合用不會顯著改變喹硫平的藥代動力學。4、在細胞色素酶P450中，介導喹硫平代謝的主要酶類為CYP3A4，與西咪替丁或氟西汀（兩種藥物都是已知的P450酶抑制劑）合用不會改變喹硫平的藥代動力學。但如果喹硫平與CYP3A4的強抑制劑（如全身應用的酮康唑或紅黴素）合用需謹慎。

藥理作用

喹硫平是一新型抗精神病藥，為腦內多種神經遞質受體拮抗劑，喹硫平作用機理尚未明確，可能是透過拮抗中樞D₂受體和5-HT₂受體來發揮其抗精神分裂症作用的。對其它受體的拮抗作用介導了喹硫平的其它藥理作用，如對組胺H₁受體的腎上腺素α₁受體的拮抗作用可導致嗜睡和直立性低血壓。喹硫平對膽鹼能M受體和苯二氮卓受體幾乎無親和力。

毒理作用

1、遺傳毒性：在Ames試驗中，發現喹硫平使一個鼠傷寒沙門氏試驗菌株突變率增加，而人淋巴細胞體外染色體畸變試驗和大鼠微核試驗結果為陰性。（可能喹硫平所用的劑量不夠高）。2、生殖毒性：（1）一般生殖毒性：大鼠經口給予喹硫平50、150mg/kg（按mg/m²計算，分別相當於最大人用劑量的0.6和1.8倍），可使大鼠交配能力（交配間隔延長，交配次數減少）和生育力降低。高劑量組停藥後2周仍然可觀察到上述影響。雄鼠未見影響劑量為25mg/kg；雌鼠在劑量為10和50mg/kg時出現動情週期紊亂，其未見影響劑量為1mg/kg。（2）致畸敏感期毒性：大鼠和家兔分別經口給予喹硫平25到200mg/kg和25到100mg/kg（按mg/m²計算，分別相當於最大人用劑量的0.3到2.4倍和0.6到2.4倍），出現了胎仔骨化延遲（大鼠和家兔劑量分別為50-200和50-100mg/kg），胎仔體重減輕（大鼠和家兔劑量分為200和100mg/kg），軟組織異常發生率增加（家兔劑量為100mg/kg），高劑量組大鼠和所有劑量組家兔出現母體毒性（如體重降低和/或死亡），但未見致畸作用。（3）圍產期毒性：大鼠經口給予喹硫平1、10、20mg/kg，未見藥物相關的影響。但在圍產期毒性預試驗中，在劑量為150mg/kg時，胎仔和幼鼠死亡率增加，幼鼠平均體重降低。3、致癌作用：小鼠和大鼠分別經口給予喹硫平200、75、250、750mg/kg和25、75、250mg/kg（按mg/m²，分別相當於最大人用劑量的0.1、0.5、1.5、4.5倍和0.3、0.9、3.0倍）連續給藥2年。雄性小鼠在250和750mg/kg時以及雄性大鼠在250mg/kg時，甲狀腺腺瘤發生率明顯升高。雌性大鼠在各劑量組均發現乳腺癌發生率明顯增加。

藥代動力學

據文獻報道口服富馬酸喹硫平後吸收迅速，1.5小時血藥濃度可達峰值，治療劑量範圍內的平均半衰期為6小時，服藥後48小時內可達穩態濃度，富馬酸喹硫平在體內分佈廣泛，表觀分佈容積約10L/kg，治療濃度時的血漿蛋白結合率為83%。本品主要在肝臟被廣泛代謝，代謝程度很高，對由CYP450酶代謝的藥物的干擾極小，本品的代謝產物無藥理活性。單次服藥後，不到劑量的1%的藥物以原形排洩，在尿與糞便中的排洩分別約佔給藥劑量的73%和20%。老年人喹硫平的平均清除率較18-65歲成年人低30-50%。嚴重腎損害（肌酐清除率低於30ml/min/1.73m²）和肝損害的患者，喹硫平的平均血漿清除率可下降約25%，但個體清除率值都在正常人群範圍之內。

貯藏方法

密閉儲存。

有效期

36個月

鑑別

1、取本品細粉適量（約相當於喹硫平0.1g），加稀鹽酸3ml、水12ml，振搖使富馬酸喹硫平溶解，濾過，取濾液5ml，滴加高錳酸鉀試液4滴，紫紅色即消失。2、在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峰的保留時間應與對照品溶液主峰的保留時間一致。3、取本品細粉適量，加水振搖使溶解，濾過，取濾液稀釋製成每1ml中含喹硫平25μg的溶液，照紫外-可見分光光度法（通則0401）測定，在289nm的波長處有最大吸收。

檢查

1、有關物質：取本品細粉適量（約相當於喹硫平50mg），置100ml量瓶中，加流動相適量，超聲使富馬酸喹硫平溶解，用流動相稀釋至刻度，搖勻，濾過，取續濾液作為供試品溶液；精密量取適量，用流動相定量稀釋製成每1ml中約含喹硫平1μg的溶液，作為對照溶液。照富馬酸喹硫平有關物質項下方法測定。供試品溶液色譜圖中如有雜質峰，除富馬酸峰外，單個雜質峰面積不得大於對照溶液中喹硫平峰面積（0.2%），各雜質峰面積的和不得大於對照溶液中喹硫平峰面積的2.5倍（0.5%）。2、溶出度：取本品，照溶出度與釋放度測定法（通則0931第二法），以水900ml為溶出介質，轉速為每分鐘50轉，依法操作，經30分鐘時取溶液適量，濾過，精密取續濾液適量，用水定量稀釋製成每1ml中約含喹硫平25μg的溶液，作為供試品溶液；另取富馬酸喹硫平對照品，精密稱定，加水溶解並定量稀釋製成每1ml中約含富馬酸喹硫平30μg的溶液，作為對照品溶液。取上述兩種溶液，照紫外-可見分光光度法（通則0401），在289nm的波長處分別測定吸光度，計算每片的溶出量，結果乘以0.8686，限度為標示量的75%，應符合規定。3、其他：應符合片劑項下有關的各項規定（通則0101）。

含量測定

照高效液相色譜法（通則0512）測定。1、色譜條件與系統適用性試驗：用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑；以甲醇-水-三乙胺（670：330：4）（用磷酸調節pH至8.8）為流動相；柱溫為40℃，檢測波長為289nm。理論板數按喹硫平峰計算不得低於6000，喹硫平峰與相鄰雜質峰的分離度應符合要求。2、測定法：取本品20片，精密稱定，研細，精密稱取細粉適量（約相當於喹硫平25mg），置100ml量瓶中，加流動相適量，超聲使富馬酸喹硫平溶解，用流動相稀釋至刻度，搖勻，濾過，精密量取續濾液1ml，置10ml量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液，精密量取20μl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取富馬酸喹硫平對照品適量，精密稱定，加流動相溶解並定量稀釋製成每1ml中約含富馬酸喹硫平30μg的溶液，同法測定。按外標法以峰面積計算，並將結果乘以0.8686，即得。3、本品含富馬酸喹硫平按喹硫平（C₂₁H₂₅N₃O₂S）計算，應為標示量的90.0%-110.0%。